非酒精性脂肪性肝病的药物治疗进展

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３８卷７期２０２２年７月　ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，Ｖｏｌ．３８Ｎｏ．７，Ｊｕｌ．２０２２临床肝胆病杂志第第

非酒精性脂肪性肝病的药物治疗进展

北京大学人民医院，北京大学肝病研究所，丙型肝炎和肝病免疫治疗北京市重点实验室，

１０００４４非酒精性脂肪性肝病诊断北京市国际科技合作基地，北京

非酒精性脂肪性肝病（ＮＡＦＬＤ）发病率逐年上升，正逐渐成为全球成人和儿童最常见的慢性肝病，其疾病谱中的非酒精性摘要：脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）可导致肝硬化和肝细胞癌。然而因ＮＡＦＬＤ发病机制复杂，目前尚无有效的治疗药物。因此，ＮＡＳＨ的新药研发是近年来研究的热点。本文总结了ＮＡＳＨ发病机制重点阐明ＮＡＳＨ潜在的治疗靶点及药物研究进展。

非酒精性脂肪性肝病；非酒精性脂肪性肝炎；药物疗法；临床试验关键词：

国家自然科学基金项目（８１８７０４０６）基金项目：

　睿　峰靳，王晓晓，刘，饶慧瑛

（ＢｅｉｊｉｎｇＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＨｅｐａｔｉｔｉｓＣａｎｄＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｆｏｒＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅｓ，Ｂｅｉｊｉｎｇ

ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＣｏｏｐｅｒａｔｉｏｎＢａｓｅｆｏｒＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙｏｎＮＡＦＬＤＤｉａｇｎｏｓｉｓ，ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＨｅｐａｔｏｌｏｇｙＩｎｓｔｉｔｕｔｅ，ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＰｅｏｐｌｅ’ｓＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００４４，Ｃｈｉｎａ）Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＲＡＯＨｕｉｙｉｎｇ，ｒａｏ．ｈｕｉｙｉｎｇ＠１６３．ｃｏｍ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００３－２４３１－３８７２）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅｒａｔｅｏｆｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ（ＮＡＦＬＤ）ｉｓｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｙｅａｒｂｙｙｅａｒ，ａｎｄｉｔｇｒａｄｕａｌｌｙｂｅｃｏｍｅｓｔｈｅｍｏｓｔｃｏｍｍｏｎｃｈｒｏｎｉｃｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｉｎａｄｕｌｔｓａｎｄｃｈｉｌｄｒｅｎａｒｏｕｎｄｔｈｅｗｏｒｌｄ．Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ（ＮＡＳＨ）ｉｎｉｔｓｄｉｓｅａｓｅｓｐｅｃｔｒｕｍｃａｎｌｅａｄｔｏｌｉｖｅｒｃｉｒｒｈｏｓｉｓａｎｄｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｄｕｅｔｏｔｈｅｃｏｍｐｌｅｘｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆＮＡＦＬＤ，ｔｈｅｒｅａｒｅｃｕｒｒｅｎｔｌｙｎｏｅｆｆｅｃｔｉｖｅｄｒｕｇｓｆｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｎｅｗｄｒｕｇｓｆｏｒＮＡＳＨｈａｖｅｂｅｅｎａｒｅｓｅａｒｃｈｈｏｔｓｐｏｔｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ．Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅ

ＪＩＮＲｕｉＷＡＮＧＸｉａｏｘｉａｏＬＩＵＦｅｎｇＲＡＯＨｕｉｙｉｎｇ．

Ｒｅｓｅａｒｃｈａｄｖａｎｃｅｓｉｎｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ

，，，

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Ｒｅｓｅａｒｃｈｆｕｎｄｉｎｇ：ＮａｔｉｏｎａｌＮａｔｕｒｅＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＣｈｉｎａ（８１８７０４０６）

［］证　　非ＮＡＦＬＤ）是ＮＡＦＬＤ发酒精性脂肪性肝病（世界范围内最常见的慢难病机制的复杂性。已有研究明氧化应以解释

主要累及肥胖激性肝病之一，在一般人群中的患病率约为并不一定伴随着脂质聚集，它本身也能诱导脂肪变性。根据２５％，

２型Ｔ２ＤＭ）和糖尿病（患者。其疾病谱包括非酒精性单纯性脂这一推理，更准确的说法是这些事件同时发生，促进了疾病的

［］ＮＡＦＬ）ＮＡＳＨ）Ｇｅｏｒｇｅ认肪肝（和非酒精性脂肪性肝炎（，后者进展为晚期发生和发展，即“多重打击”学说。Ｈｅｂｂａｒｄ和为

［］肝纤维化、肝硬化或肝细胞癌（ＨＣＣ）的多重打击”学说是指机体在遗传易感的宿主中对高卡路里饮风险较高。ＮＡＦＬＤ“

、过度进食和久坐不动的生活方式的“综合应答”，这些因素的发病机制复杂，现在对其认知仍有限，目前尚未获得美国食食能导致代谢综合征和肥胖。研究发现过量进食后肠道微生品药品监督管理局（ＦＤＡ）批准治疗药物，相关药物可ＮＡＦＬＤ的

［］。本群失衡，在门静脉循环中细菌产物增多并激活固有免疫系的研发是代谢疾病领域的研究热点之一文旨在总结处物

。这些事件伴随着肌肉中的于研发中的疗药物及相应靶点，为以应对循环中游离脂肪酸水ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨ治ＮＡＦＬＤ的统ＩＲ，

［］。ＩＲ、治疗提供参考。平的增加，是病的关键过程之一氧ＮＡＦＬＤ－ＮＡＳＨ发

化应激、炎症、肥胖、代谢综合征、脂肪组织分泌的激素、１　ＮＡＦＬＤ的Ｔ２ＤＭ、发病机制

道微生物和表观遗传等在内的所有因素均被认为在发病机制仍无合理的解释，主流假说包括传统的肠ＮＡＦＬＤ的ＮＡＦＬＤ

［］。发生和发展中起着关键作用（图“二次打击”学说及近年提出的“多重打击”学说。在传统的的１）

“二次打击”学说中，第一次打击包括久坐不动的生活方式、不２　ＮＡＦＬＤ的治疗药物及作用靶点

［］针良的营养习惯和胰岛素抵抗（ＩＲ）引起的以主的肝内脂研究发现对治疗有较多潜在靶点，在目前ＴＧ为ＮＡＦＬＤ的

肪堆积，第二次打击是脂质诱导的反应性氧化代谢产物的过量ＮＡＦＬＤ的药物研发中，研究人员通常针对脂质代谢、炎症或纤产生，由于细胞因子介导的炎症、游离脂肪酸氧化、细胞凋亡、维化等途径选择相应的治疗靶点。坏死炎症和纤维化等多种因素的相互作用，加剧了这种情况的２．１　靶向代谢的药物［］。但发生向胆汁酸代谢的药物是目前人们普遍认为“二次打击”学说过于简单化，２．１．１　靶

一种核受体，尼酯体（ＦＸＲ）激动剂２．１．１．１　法Ｘ受　ＦＸＲ是

在肝脏和小肠中高度表达。胆汁酸（ＢＡ）是然配体，其ＦＸＲ天ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２２．０７．０３３

收稿日期：录用日期：２０２１－１１－２２；２０２２－０１－０６ＦＸＲ的ＢＡ合与结合和激活对调节成、脂质代谢、炎症和纤维通信作者：饶慧瑛，ｒａｏ．ｈｕｉｙｉｎｇ＠１６３．ｃｏｍ

ＦＸＲ的化的细胞通路至关重要。奥贝胆酸（ＯＣＡ）作为激动剂

ＫｅｙｗｏｒｄｓＮｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃＦａｔｔｙＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅＮｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃＳｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓＤｒｕｇＴｈｅｒａｐｙＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌ

４

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ｓｕｍｍａｒｉｚｅｓｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆＮＡＳＨａｎｄｅｌａｂｏｒａｔｅｓｏｎｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈａｄｖａｎｃｅｓｉｎｐｏｔｅｎｔｉａｌｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｓａｎｄｄｒｕｇｓｆｏｒＮＡＳＨ．

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．非靳睿，等酒精性脂肪性肝病的药物治疗进展

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ＦＧＦ１９激现已通过两项研究，尚有两项研究正在进行。针对ＢＡ和抑制胰岛素诱导的肝脏脂肪生成，其多效性使Ⅱ期Ⅲ期

ＮＡＳＨ患者的国际临床试验（再生研究）中期分析显示与动剂成为一个有吸引力的潜在治疗靶点。ＡｌｄａｆｅｒｍｉｎⅢ期安慰剂组相比，ＯＣＡ２５ｍｇ／ｄ持７２周ＮＧＭ２８２）ＦＧＦ１９变ＮＡＳＨ试续可显著改善肝纤维化（是一种体，其验结果显示可Ⅱ期［］［］ＯＣＡ存ＡＬＴ水）。但是在低密度脂蛋白胆固醇（ＬＤＬ－降平、减少肝脏脂肪、气球样变并改善纤维化。但（低≥１级Ｃ）５月ＮＧＭＢｉｏ公Ａｌｄａｆｅｒｍｉｎ治Ｆ２／水平升高、瘙痒、费用高等缺点。ＯＣＡ和阿托伐他汀联合监２０２１年司公布了旨在评估疗测血脂的临床研究（对照试验，评估了者疗效的临床试验未达到主要终点，研究３期ＮＣＴ０２６３３９５６）ＯＣＡＮＡＳＨ患Ⅱ期Ⅱ／Ⅲ期

败。ＮＡＳＨ纤以及联合使用他汀类药物对无肝脏失代偿证据的维失

ＬＤＬ－Ｃ水ＯＣＡ２．１．１．３　顶　ＡＳＢＴ抑平的影响，结果显示阿托伐他汀减轻了化患者端钠依赖性胆酸转运体（ＡＳＢＴ）抑制剂

［］。ＯＣＡ在ＮＡＳＨ患ＬＤＬ－Ｃ水ＢＡ再诱导的者平的升高肝硬化制剂通过位于回肠腔表面的顶端钠胆汁酸转运蛋白抑制

ＮＡＳＨ患ＮＡＳＨ临摄者中的反向临床试验的主要终点是使用ＡＳＢＴ抑取。在高脂饲料喂养的小鼠中，制剂可恢复葡萄糖Ⅲ期

１２个ＴＧ和ＮＡＳ评Ｖｏｌ床研究网络评分系统，评估治疗月后纤维化组织学改善耐总胆固醇水平并改善了分。但量、降低肝

至少一级的受试者的百分比，其结果将验证疗在疾病ｉｘｉｂａｔ及因效果不佳已停止针对疗的药物ＯＣＡ治Ｅｌｏｂｉｘｉｂａｔ均ＮＡＳＨ治

［］６月ＦＤＡ认，为该药物基研晚期阶段的安全有效性。２０２０年发。

于替代组织病理学试验终点的预期益处仍不确定，而且治疗收２．１．２　靶向脂质代谢的药物益并没有超过潜在的风险，拒绝批准产的疗２．１．２．１　过Ｉｎｔｅｒｃｅｐｔ生ＯＣＡ治　氧化物酶体增殖物激活受体（ＰＰＡＲ）激动剂

将公布更多临床数据用以支持此前的ＰＰＡＲ是调节脂质和胰岛素代谢的核受体，属于核激素受体超ＮＡＳＨ。但Ｉｎｔｅｒｃｅｐｔ称

申请。它们在不同组织中差家族，包括ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβ／δ和ＰＰＡＲγ，

［］。由于表达，有瘙痒和高等缺点，现已开发选择异体有望成为治疗药物ＯＣＡ具ＬＤＬ－Ｃ升ＰＰＡＲ配ＮＡＦＬＤ的

动剂来解决这些问题。ＲｏｈｉｔＬｏｏｍｂａ一激动剂的性非胆汁酸合成的尽管有临床前的理论依据，但关于ＦＸＲ激ＰＰＡＲα单

临床数据很少。虽然苯扎贝特或非诺贝特等动剂现ＰＰＡＲα激２０２１美ＴＥＲＮ．于国肝病学会（ＡＡＳＬＤ）年会期间汇报了关于

１０１在ＮＡＳＨ患ＴＥＲＮ．１０１者中的临床试验进展，结果示广泛用于治疗高甘油三酯血症，但是目前尚无研究证明对Ⅱａ期总体安全且耐受性良好，没有因不良事件而停药。治疗可显著ＮＡＳＨ的组织学有所改善。培马贝特（Ｋ－８７７）是一种选择性降低ＡＬＴ、Ｔ１（ｃＴ１）－质ＳＰＰＡＲＭα）２０１７年ＲＤＢＰＣＴ校正弛豫时间和磁共振成像子密度脂ＰＰＡＲα调节剂（，于日本获批，Ⅱ期

Ｋ－８７７不结果显示会降低肝脏脂肪含量（ＬＦＣ），但可以显著Ｔｒｏｉｆｅｘｏｒ、Ｎｉｄｕｆ。Ｃｉｌｏｆｅｘｏｒ（ＧＳ－９６７４）、肪分数（ＭＲＩ－ＰＤＦＦ）

ＭＲＥ）测得的肝脏硬度。低磁共振弹性成像（在现已降ｅｘｏｒ、ＥＤＰ－３０５、Ｐｘ－１０４、ＥＹＰ００１、ＭＥＴ４０９等ＮＡＳＨ中

［］。临床试验，安全性和有效性仍待确定选择性动剂ＰＰＡＲδ（ＳＰＰＡＲＭδ）激Ｓｅｌａｄｅｌｐａｒ（ＭＢＸ－完成Ⅱ／Ⅲ期

纤维细胞生长因子２．１．１．２　成－１９（ＦＧＦ１９）　ＦＧＦ１９是ＮＡＳＨ患一种８０２５）被寄予厚望，但在者中的临床试验Ⅱ期

Ｐ４５０７Ａ１抑ＮＣＴ０３５５１５２２）ＬＦＣ的内分泌胃肠激素，可通过细胞色素制胆固醇合成（失败，未到达主要终点，患者减少程度

９－１０

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ＮＡＦＬＤ

Ｆｉｇｕｒｅ１　ＰａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｔｈｅｒａｐｙｔａｒｇｅｔｓｏｆＮＡＦＬＤ

１　图的发病机制及药物治疗靶点

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３８卷７期２０２２年７月　ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，Ｖｏｌ．３８Ｎｏ．７，Ｊｕｌ．２０２２临床肝胆病杂志第第

低于安慰剂组。融合蛋白）的试验（ＮＣＴ０３９７６４０１）研究结果显示，Ｆ１～Ⅱａ期

ＰＰＡＲα／γ双Ｓａｒｏｇｌｉｔａｚａｒｍａｇｎｅｓｉｕｍ在ＮＡＳＨ患１６周重激动剂印度批准用Ｆ３期者接受治疗后，肝脏脂肪显著减少，纤维化

［］［］ＮＡＦＬＤ患获ＦＧＦ２１类悉，这是首个证实似物能够使纤维于治疗糖尿病患者中的血脂异常。Ｇａｗｒｉｅｈ等在得逆转。据

ＲＤＢＰＣＴ（ＮＣＴ０３０６１７２１）１０６例化ＮＡＳＨ受Ｉｂ／Ⅱａ者中进行了一项消退的临床证据。此外，在一项针对，纳入了试者的Ⅱ期者，比较三种剂量的究中，司的可注射似物ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨ患Ｓａｒｏｇｌｉｔａｚａ（１、２和４ｍｇ）期ＰＯＣ研８９ｂｉｏ公ＦＧＦ２１类ＢＩＯ８９－１００

与安慰剂的作用，以评估疗有效通过致肝脏脂肪分数和体积显著降低，同时具Ｓａｒｏｇｌｉｔａｚａ治ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨ的ＭＲＩ－ＰＤＦＦ导

有代谢益处和良好的安全性和耐受性。４ｍｇＳａｒｏｇｌｉｔａｚａ组ＮＡＦＬＤ／性和安全性。结果显示，可显著改善

ＮＡＳＨ患ＡＬＴ、ＬＦＣ、ＩＲ和Ａ去　胆－脂者的动脉粥样硬化性血脂异常。目２．１．２．４　硬盐肪脂酰辅酶饱和酶（ＳＣＤ）抑制剂

［］中Ａｒａｍｃｈｏｌ（结合物花生四烯基氨基胆酸）在动物实验发Ｓａｒｏｇｌｉｔａｚａ、Ｅ和维生素改善生活方式三种治酸前，一项旨在对比

ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨ的ＳＣＤ有ＮＡＦＬＤ的临床试验尚无结果公布现对抑制作用，并显示出对保护作用。２０１８疗方法对Ⅲ期

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（ＮＣＴ０４１９３９８２）。小１７

会鼠ＰＰＡＲα／δ双重激动剂Ｅｌａｆｉｂｒａｎｏｒ上模，型的脂肪变授性等、炎症和纤维化［（ＧＦＴ５０５］）可改善ＮＡＦＬＤＡＡＳＬＤ２０２０年Ｈａｒｒｉｓｏｎ教［１８

床］。但在试报验告的的中Ｅｌａｆｉｂｒａｎｏｒ期结果显治示，疗ＮＡＳＨ（ＲＥＳＯＬＶＥ－ＩＴ）的临为期７２周的化的主要终（Ⅲ期Ｅｌａｆｉｂｒａｎｏｒ１２０点ｍｇ／ｄ）治疗没有达到ＮＡＳＨ缓解且纤维化不恶ＲＥＳＯＬＶＥ－ＩＴ试抗１９

床纤试维验化，旨作用激，验现已中止。ＰＰＡＲ泛［动］，剂已完Ｌａｎｉｆｉｂｒａｎｏｒ成为期（ＩＶＡ３３７，ＩｎｖｅｔｉｖａＰｈａｒｍ）具有者２４中周的多中心Ⅱｂ期ＲＤＢＰＣＴ临ＮＡＳＨ患２次了动试名验为的（在评估在

与安慰剂相比，每天服用ＩＶＡ３３７８００主要ｍｇ终的点和和１２００期多个ｍｇ次）要的终安点全。近性和日有效性，结果显司示宣达布到Ｉｎｖｅｎｔｉｖａ公启ＮＡＴｉＶ３Ⅲ临床试验（ＮＣＴ０４８４９７２８），旨在观察Ｌａｎｉｆｉｂｒａｎｏｒ延在ＮＡＳＨＦ２／３期患者中的疗效，主要终点是ＮＡＳＨ的缓改或善逆，肝转功和能肝指纤标维、糖化脂的代改谢善血，次清要学终指点标的是改肝善脏。组进织程ＮＡＳＨ学２．１．２．２　甲Ｔｈｒ－β）　Ｔｈｒ－β激减少肝脏脂（状腺激素受体β（

激动剂动剂Ｒｅｓｍｅｔｉｒｏｍ肪ＭＧＬ３１９６变［２０

］）用于治临疗床高试脂验喂在养活大检鼠证的实血的脂紊乱，可Ｆ１～３期的（

基线和肝肝脂脏肪脂变性性。Ⅱ期ＮＡＳＨ≥１０％的

患者中完成，以ＭＲＩ－ＰＤＦＦ评估。在肪分数的变化百分比作为主要结果ＮＣＴ０２９１２２６０）ＮＡＳＨ患１２周３６周Ｒｅｓｍｅ和了肝脏脂肪者，其治不疗良反应和是一过后，ｔｉｒｏｍ治疗显著降低２１

旨恶效在心［］。其Ⅲ期试验（性轻度腹泻Ｍａｅｓｔｒｏ，ＮＣＴ０３９００４２９）正在进行中，分，级，主观不要察伴终Ｒｅｓｍｅｔｉｒｏｍ治疗ＮＡＳＨ合有点纤是维经化活的检恶证化实，次要改并善肝且纤至维少化患者评５２分周下的降疗ＮＡＳＨＮＡＳ２１动且以剂不伴有终点是纤维化分级下降至少ＮＡＳＨ在的恶化和平升高。另一种Ⅱａ处改降期低研肝究（ＬＤＬ水中后Ｔｈｒ被证－明β激ＶＫ２８０９ＮＣＴ０２９２７１８４）１２周可药于善

递物全球ＬＤＬ临床－Ｃ开和脏脂肪，后续验证正在进行中。此外，增剂ＡＳＣ４１量研一发项阶段的随口机服、双肝脏靶向性Ｔｈｒ－β激动剂前体肝成究在纤中维结细果Ⅰ胞显期

生示盲、安慰剂对照的单次和多次长可显著降低脂质。２．１．２．３　－２１（ＦＧＦ２１）　ＦＧＦ２１是一种露脏轻）下分，泌可的以肽增激加素能，量在消某耗些因，刺刺子激激胰（岛如素禁敏食感、生性酮且饮诱食导和体寒质冷量暴减２２皮［］。在ＮＡＳＨ患者中进行为期１６周的Ⅱａ期

试验研究了经性下和注［有射效的性ＦＧＦ２１，结果类显似示物一Ｐｅｇｂｅｌｆｅｒｍｉｎ般耐受性（ＢＭＳ－９８６０３６）的安全２３

要终点］。近，百时期美结果施显贵示宝正在终止其研在良好且显著降低患者ＬＦＣＰｅｇｂｅｌｆｅｒｍｉｎ发Ⅱ。ｂ期

试验中未达到主Ｅｆｒｕｘｉｆｅｒｍｉｎ（ＦＧＦ２１年了Ａｒａｍｃｈｏｌ治疗ＮＡＳＨ的Ⅱｂ期

临床试验取得积极结果证实批用准Ａｒａｍｃｈｏｌ终点。我可国有国效家降药低品肝监脏督脂管肪理浸局润，并满足了ＦＤＡ的监管

请于在，旨治在疗评估和纤维（化的也已批准治Ⅲ疗期

新Ｇａｌｍｅｄ药临床申试请验的ＮＡＳＨＡｒａｍｃｈｏｌ的申Ａｒａｍｃｈｏｌ３００ｍｇ，２次／ｄ）７２周或１２０周后，脏ＮＡＳＨ患和者纤中维的化安的全改善性程、疗度效（及治疗动力学。，主要终点是肝

ＮＡＳＨＮＣＴ０４１０４３２１）２．产１．２．５　脂肪酸合成酶　脂肪从头合成增多（生了过多的肝内脂肪（和ＦＡＳＮ脂毒）素抑，制剂

ＦＡＳＮ抑制剂ＴＶＢ－２６４０化ＡＳＣ４０）可用于减少过量的肝内脂肪２６

示通路。后Ⅱ，ａ期临床美国队列者试中验以［剂］并（直接抑制炎症和纤维量ＮＣＴ０３９３８２４６依赖的方式显）结著果降显

１２周ＡＳＣ４０在ＮＡＳＨ患低

ＬＦＣ并改善生化、炎症和纤维化生物２．１．２．期）６　抑制乙剂酰是辅脂酶肪酸羧延化伸过酶程（标志物。ＡＡＣＣ中的）关抑键制酶剂

。在　ＡＣＣ一项（ＡＣＣ１小型的和ＡＣＣ２Ⅱ

ＰＡＮ－ＡＣＣ抑ＭＫ血

个研２７

２８

行症月究［后中］。来，，肝当脏脂自脂肪质变从性头患合者成服（用减少，但诱导制了剂

高－４０７４１ＤＮＬ）ＷｉｌｌｉａｍＰ．Ｅｓｌｅｒ团［］甘油三酯单的药Ⅱ疗ａ法期

具临有床辉显试瑞著验的的结抗果肝显脏示队开展的两项平脂，肪ＡＣＣ１变性／２的抑作制用剂，并ＰＦ改－善０５２２１３０４ＮＡＳＨ床相

关的生物标志物，表明ＰＦ－０５２２１３０４可带来潜了在一的些临而收（增益加，心但脏是代高谢剂疾量病的ＰＦ－０５２２１３０４可能会引起高脂血症进基这转一移副酶。相比的较风而险，因此了该药物的长期使用ＮＣＴ０３２４８８８２）ＰＦ－０５２２１３０４和作用２（的ＤＧＡＴ２产生（）抑制剂言，联

二酰基甘油酰ＰＦ－０６８６５５７１合用药则避免了ＮＣＴ０３７７６１７５）。２．１．２．７　ＤＧＡＴ２抑　ＤＧＡＴ有两种异构体ＤＧＡＴ２关），是催化制ＴＧ合

成剂

过程中最后一步的关键作用（ＤＧＡＴ１酶。一和项２９

结于减果缓

显ＤＧＡＴ２示用药反组义抑制剂ＩＯＮＩＳ－ＤＧＡＴ２ＮＡＦＬＤ者与的基疾线病相进比展（显著降低Ｒｘ，的Ⅱ显期

著ＲＤＢＰＣＴ减少，有［望］ＬＦＣＴＧＮＣＴ０３３３４２１４）。２０２０年ＤＧＡＴ２验。抑制剂患辉瑞ＰＦ－０６８６５５７１片获准在我国开展临９床月试，ＤＧＡＴ２是

一种单抑磷制酸剂腺有苷望活成为治疗ＮＡＦＬＤ的候选药物。

２．１．２．８　　ＡＭＰＫ于。控制全身能量代直谢化蛋接的白激酶激活，酶（ＡＭＰＫ）激活ＰＸＬ７７０（独Ｐｏｘｅｌ特作）用可剂

机直制接，激作活ＡＭＰＫＰＸＬ７７０通过其ＡＭＰＫ的用性一代个谢重性要疾的生物靶点，该ＮＡＳＨ在ＰＸＬ７７０（未

达病到。其肝脏Ⅱ脂ａ期

肪临靶改床点善试可的验能主结治要果疗结显包果示括，治，与疗安耐慰受剂内性相的良比慢好，ＮＣＴ０３７６３８７７）。鉴是于ＰＸＬ７７０治疗后者代的谢一特个有征希得望到的改药善理

，ＡＭＰＫ激活可能Ｔ２ＤＭ和ＮＡＦＬＤ患．非靳睿，等酒精性脂肪性肝病的药物治疗进展

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１６３７

［］。［］旨ＮＡＳＨ患Ｎａｍｏｄｅｎｏｓｏｎ在学靶点，也可以考虑用于者的进一步评估临床试验在评估治疗随机、双盲Ⅱ期

２．１．３　靶ＮＡＦＬＤ和ＮＡＳＨ患ｎａｍｏｄｅｎｏ者中的疗效和安全性，结果显示向血糖调节的药物２．１．３．１　胰－１受　ＧＬＰ－１ｓｏｎ可ＡＬＴ、ＡＳＴ和以为通过改善脂联素等各种肝脏参数为高血糖素样肽体（ＧＬＰ－１）调节剂类似物通常用于治疗糖尿病，研究表明其也可减少肝脏脂肪。ＮＡＦＬＤ患者带来临床益处，同时具有良好的安全性

４８周ＧＬＰ－１类ＮＣＴ０２９２７３１４）ＮＣＴ０４６９７８１０）的似物利拉鲁（，其临床试验已启动（。尽管受试者数量很少，一项为期Ⅱｂ期［］。而肽的临床试验显示相较安慰剂组到改善在２．２．３　趋ＮＡＳＨ得２／５（ＣＣＲ２／５）拮　Ｃｅｎｉｃｒｉｖｉｒｏｃ化因子受体抗剂

ＮＡＳＨ患Ｓｅｍａｇｌｕｔｉｄｅ治７２周（者进行的临床试验中，使用疗ＣＶＣ，Ａｌｌｅｒｇａｎ）ＣＣＲ２／５拮是一种抗剂，主要靶向炎症，还具有Ⅱ期［］。根ＮＡＳＨ缓后实现解的概率显著高于安慰剂组。ＦＤＡ已授予长抗据临床试纤维化和提高胰岛素敏感性的作用Ⅱｂ期ＧＬＰ－１类Ｓｅｍａｇｌｕｔｉｄｅ用ＮＡＳＨ的Ｃｅｎｔａｕｒ研ＣＶＣ组１年似物于治疗突破性疗法认验究），与安慰剂组相比，治疗后纤效结果（

ＮＡＳＨ的临床试验用于治疗维定资格，在我国也启动了化显著改善，且降低了全身炎症的生物标志物，其安全性和Ⅲ期

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３７

（糖ＣＴＲ２０２１１８１８素受）。此外，ＧＬＰ－１与胃抑制多肽（ＧＩＰ）和胰高血３２

得－１合体激激动动剂剂联合使用可达研到究［协］同显作示用。一项对ＧＩＰ／ＧＬＰ同到联激了动改剂善。最Ｔｉｒｚｅｐａｔｉｄｅ近的可数以据降还的，ＮＡＳＨ的生物标志物低表明，ＧＬＰ水平－并１减和轻胰体高质血糖素受体共ＣｏｔａｄｕｔｉｄｅＡＬＴ的被二肽基肽酶快速分解，量因。ＧＬＰ－１可－４（ＤＰＰ－４）此ＤＰＰ－４剂抑可制减可少增肝强脏炎ＧＬＰ１症活性。在ＮＡＳＨ小鼠模型中，ＤＰＰ－４抑制ＤＰＰ对照－实４３３

估验抑的［制］中剂，对，纤维化和与ＮＡＦＬＤ但安西慰格组肝

列相汀比组肝（，织肿维学瘤格影的列响发汀的展数。目据。在前尚一无项关随于机对（Ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ）可减少ＭＲ评ＬＦＣ，Ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ）ＬＦＣ无影响。２．１．３．２　噻唑烷二酮（ＴＺＤ）　ＭＳＤＣ－０６０２Ｋ（ＣｉｒｉｕｓＴｒｅｅｕｔｉｃｓ酮）是ＴＺＤ调节胰岛纤酸维载化体在（内的关），键从肝而素脏改增病善敏理包剂等括的脂脂线肪质粒肝代体症谢靶失点状调，可调节线粒［３４］、。评炎症估和，体以丙ＭＰＣＩＲ及ＭＳＤＣ－０６０２Ｋ的在ＮＡＳＨ患者中的安全性、耐５２周３５

治Ⅱｂ临床研究已完成（受性和ＮＣＴ０２７８４４４４）［有］效。性的为期

ＭＳＤＣ－０６０２Ｋ佳疗组期未达到主肝。但损伤在和糖代谢合要，并临肝床损终伤点的，患对者ＮＡＳＨ中现，出通肝较过组好非织的侵学入改安的善全方效性式果。目检不Ｔ２ＤＭ测ＭＳＤＣ－０６０２Ｋ展前ＭＳＤＣ将开始－招０６０２Ｋ募（在ＮＡＳＨ合并。Ｔ２ＤＭ患者中的Ⅲ期

临床试验即ＮＣＴ０３９７００３１）２．是１．３．３　钠－葡萄２（ＳＧＬＴ２）　ＳＧＬＴ２中一再表种达钠，负依责赖来性自葡肾萄糖小糖共管转转管运运腔蛋蛋大白白部，主分要（在肾脏的抑近制端剂小管上皮＞９０％）加吸尿收葡。萄糖排出。在剂临可床选试择验性中抑，制肾脏抑葡制萄被剂糖过主的滤要再葡萄糖的ＳＧＬＴ２抑制降吸低收肝，增ＳＧＬＴ２脏ＬＦＣ评恩估。其的肝中，达。在格列净和恩格列净显著降低了通过ＭＲＩ－ＰＤＦＦＬＦＣ变格性列、气净球在个月经的肝随活访检中证有实效的改ＮＡＳＨ善了半合并Ｔ２ＤＭ患者中，６向样炎变和纤维化。数患者的肝脏脂肪２．２　靶生酸症二的酯药酶物２．２．１　磷（ＰＤＥ）抑制　Ｔｉｐｅｌｕｋａｓｔ是一种新型口服以物（及可利用的５－脂氧小分子化合物，既剂能抑制ＰＤＥ３，又能抑制ＰＤＥ４在）合。生酶，物目医前正处于ＮＡＳＨ的早期试验阶段ＮＣＴ０２６８１０５５ＭｅｄｉｃｉＮｏｖａ宣Ｔｉｐｅｌｕｋａｓｔ果Ⅱ，将ａ加期

速临开床发试。验的中期分药析公中司达到主要终点，布取因得了积极结２．成２．２　Ａ３腺苷受体（Ａ３ＡＲ　Ｎａｍｏｄｅｎｏｓｏｎ是一种合失的调高具选有择强性大的抗炎激和动抗剂癌，）作通激用过动。来介剂

Ａ３ＡＲ导自Ｗｎｔ以色／β列－的ｃａｔｅｎｉｎ一项多通中路心的、耐的受性与安慰剂组相当。第２年的数据证实了从第１年开始

纤抗维维纤化维应化结果，即

ＣＶＣ的耐受性良好。大多数在第１年达到ＣＶＣ患２年３８

行化效的的患答者的者性Ⅲ，研期究临中提床效前试果终验更止根佳（据［在］第。在仍然保持良好状态，在晚期纤

研Ｆ２究／３第期一纤部维分化结ＮＡＳＨ果，由患于者缺中乏进

Ａｕｒｏｒａ有ＡｕｒｏｒａＳｔｕｄｙ；ＮＣＴ０３０２８７４０）［３９

］。２．２．４　凋亡信号调节激酶１（ＡＳＫ１）抑制剂

　ＡＳＫ１被细胞外ＴＮＦ致α、细胞内氧化或内ｐ３８／ＪＮＫ通４０

疗细纤的胞一凋个亡和纤维化［］质。因网应此激，激活，启ＡＳＫ１抑的制抑动制剂，认现为因是路，导

在ＮＡＳＨ治ＡＳＫ１的Ｆ３／４期分

维析化靶点。Ｓｅｌｏｎｓｅｒｔｉｂ是未达ＮＡＳＨ到主患要者终中点进而行的ＳＴＥＬＬＡＲ３和ＳＴＥＬＬＡＲ４研究中期２．２．５　Ｔｏｌｌ样受体（终止。４ＴＬＲ４）拮抗剂　抑制ＴＬＲ４通路可能是ＮＡＳＨ患者预防炎症性肝损伤和肝纤维化的有效治疗手段。

ＪＫＢ该活药－性物１２２，并已通在是过临一肝床种保前长护模效特型小分子，作为ＴＬＲ４的弱拮抗剂发挥效能。

性中改证善明肝具损有伤抗。我纤维国化台、免湾疫调节和公抗司炎Ｊ制药在ＮＡＳＨ４１

剂组相患比者，中进行的Ⅱ并期

没ＲＤＢＰＣＴ有进一步临提床高试验［］结患果者显的示应与答安率慰ＪＫＢ－１２１组ＮＡＳＨ。

２．细２．胞６　死亡半胱天冬酶（ｃａｓｐａｓｅ）抑制剂

　Ｃａｓｐａｓｅ制剂的现激活在凋亡（其过他程良反应或在和形中泛式起的着肝核病心。作用，ｃａｓｐａｓｅ抑用于评估ＮＡＳＨ和Ｃａｓｐａｓｅ１／８／９的抑制剂ＮｉｖｏｃａｓａｎＧＳ－９４５０）ｃａｓｐａｓｅ抑制剂Ｅｍｒｉｃａｓａｎ（ＩＤＮ－６５５６）因不ＮＡＳＨ患者中治疗效果不佳终止试验。２．３　靶向纤维化的药者就仍即会使在在没预有防有效及物ＮＡＳＨ治疗方法可用的情况下，许多患

化已化、具减经有少诊潜细断在胞为症的外晚状临基期的情况下继续进展，部分患者在初次就诊时

床质纤作的维用产化。因此，通过直接阻断肝星状细胞活。生和增加其去除量的疗法来逆转纤维２．蛋３．白１　在半乳糖凝ＮＡＳＨ小鼠集中素表－达３增（Ｇａｌｅｃｔｉｎ加，并诱－导３肝）拮纤维抗化剂的　发Ｇａｌｅｃｔｉｎ生，－３Ｇａｌｅｃｔｉｎ可４２

者显－著３拮改抗善剂

肝组Ｂｅｌａｐｅｃｔｉｎ织学，减少（ＧＲ胶原－沉ＭＤ积－［０２］。虽，Ｇａｌｅｃｔｉｎ然在ＴｒｅａｔｅｕｔｉｃｓＩｎｃ．Ｆ３期的）ＮＡＳＨ患

４３

非的侵入Ⅱ性ａ期试临验床均试未验见［明］显中改没善有。安全问题，但评估肝纤维化的三种Ⅱｂ期临床试验［４４

要］结果也未达主管终点和次要终点（ＮＡＳＨ－ＣＸ，ＮＣＴ０２４６２９６７）。但在另一组无食的静脉曲张的患者中降对

Ｂｅｌａｐｅｃｔｉｎ进行的亚脉组曲分张析的显发示展，２。评ｍｇ／估ｋｇＧＲ－ＭＤ－０２可低ＨＶＰＧ和新食管静ＧＲ效性－的ＭＤ试－验０２正预在防进ＮＡＳＨ行中（肝硬化食管静脉。此曲张外的，另安一全种性和靶有

ＮＣＴ０４３６５８６８）向

ＮＣＴ０３８０９０５２）ＮＡＦＬＤ发（。为了防止展为肝硬化、肝移植、肝细胞癌和死２．３．２　整　整ＮＡＳＨ的ＮＡＦＬＤ／合素是一类膜异源二聚体蛋白家亡药物。随着人们对，需要寻找有效治疗合素抑制剂族，在肝星状细胞活化和纤维化形成过程中起重要作用，抑制ＮＡＳＨ的发病机制的不断认知，其药物研究也取得了重大进展。

ＮＡＳＨ在这些受体蛋白以减少纤维化形成的作用正于在研究集中在靶向代谢、炎症以及纤维化等多个潜在的靶点内的许现ＩＤＬ－２９６５和ＰＬＮ－１４７２在上。总之，随着各种治疗方法的研究，治疗方案也会不断更新。多疾病中评估。整合素抑制剂

ＮＡＳＨ中深入了解对某种治疗靶点或靶点组合有良好应答的人群特征，均处于早期研究阶段。２．３．３　辛ＳＩＭ）　ＳＩＭ是便能够有效地针对合适的患者使用药物。一种针对赖氨以妥珠单抗（Ｓｉｍｔｕｚｕｍａｂ，

－２的酰氧化酶样酶单克隆抗体，该酶负责胶原的交联，并在纤

维化进展过程中过度表达。Ｓｉｍｔｕｚｕｍａｂ有望用于治疗特发性利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

９６周肺纤维化，然而在临床试验中这种药物在的治疗中作者贡献声明：饶慧瑛、靳睿负责课题设计，撰写论文；刘峰、王Ⅱｂ期

不能带来改善肝纤维化的额外益处，已退出特发性肺纤维化和晓晓修改论文；饶慧瑛、刘峰负责拟定写作思路，指导撰写文章

［］。ＮＡＳＨ治疗试验并最后定稿。

２．３．４　血　血管紧张素受体也是直接抗管紧张素受体阻滞剂

ＮＡＳＨ患纤维化的靶点。血管紧张素受体阻滞剂氯沙坦在者󰀤󰀥󰀦󰀧：

ＮＣＴ０１０５１２１９）（中开始试验，但由于基线血管紧张素受体阻滞剂［１］ＨＵＡＮＧＤＱ，ＥＬ－ＳＥＲＡＧＨＢ，ＬＯＯＭＢＡＲ．Ｇｌｏｂａｌｅｐｉｄｅｍｉｏｌ

［］。血ｏｇｙｏｆＮＡＦＬＤ－ｒｅｌａｔｅｄＨＣＣ：ｔｒｅｎｄｓ，ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎｓ，ｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｓ和血管紧张素转换酶抑制剂使用的高流行率而未能完成ａｎｄｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ［Ｊ］．ＮａｔＲｅｖＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＨｅｐａｔｏｌ，２０２１，１８ＮＡＦＬＤ试管紧张素受体阻滞剂氯沙坦目前正在一项儿童验（４）：２２３－２３８．ＤＯＩ：１０．１０３８／ｓ４１５７５－０２０－００３８１－６．

（ＳＴＯＰ－ＮＡＦＬＤ，ＮＣＴ０３４６７２１７）中进行评估。［２］ＲｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓｏｆｔｈｅＰｏｌｉｓｈＧｒｏｕｐｏｆＥｘｐｅｒｔｓｆｏｒＮｏｎ－Ａｌ２．３．５　硝　一种被批准用于治疗隐孢子虫病和贾第鞭ｃｏｈｏｌｉｃＦａｔｔｙＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅ（ＰＧＥ－ＮＡＦＬＤ），ＴＯＭＡＳＩＥＷＩＣＺ唑尼特

Ｋ，ＦＬＩＳＩＡＫＲ，ｅｔａｌ．Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓｆｏｒｔｈｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆ

毛虫病的抗寄生虫药，在临床前模型中可直接抑制细胞培养中ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ（ＮＡＦＬＤ）［Ｊ］．ＣｌｉｎＥｘｐＨｅｐ的肝星状细胞激活，并减少肝纤维化。ＮＡＳＨ（的ａｔｏｌＮＣＴ０３６５６０６８），２０１８，４（３）：１５３－１５７．ＤＯＩ：１０．５１１４／ｃｅｈ．２０１８．

临床试验已完成，结果尚未公布。Ⅱ期７８１１８．

ＢＥＲＡＲＤＯＣ，ｄｉＰＡＳＱＵＡＬＧ，ＣＡＧＮＡＭ，ｅｔａｌ．Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ和临床试验中。然［３］ｆａｔｔｙ目前有多种药物处于Ⅱａ期Ⅱｂ期ｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅａｎｄｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ：ｃｕｒｒｅｎｔ

而，在评估的药物治疗中只有一小部分进展到，进Ⅱ期Ⅲ期ｉｓｓｕｅｓａｎｄｆｕｔｕｒｅｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓｉｎｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｒｅ

ＮＡＳＨ临入市场的更少。本文总结了目前有治疗潜力的床ｓｅａｒｃｈ［Ｊ］．ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉ，２０２０，２１（２４）．ＤＯＩ：１０．３３９０／

ｉｊｍｓ２１２４９６４６．ＮＡＳＨ临１、２）药物以及床试验在研药物（表。试验Ⅱ期Ⅲ期

１　有ＮＡＳＨ临表治疗潜力的床试验药物Ⅱ期

４５

４６

３８卷７期２０２２年７月　ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，Ｖｏｌ．３８Ｎｏ．７，Ｊｕｌ．２０２２临床肝胆病杂志第第

Ｇａｌｅｃｔｉｎ－３受ＧＢ１２１１正体的药物处于临床评估的早期阶段３　小结与展望

１６３８

药物ＣｉｌｏｆｅｘｏｒＧＳ－９６７４

（）

Ｃｉｌｏｆｅｘｏｒ＋ｆｉｒｓｏｃｏｓｔａｔ

培马贝特Ｋ－８７７）（

ＶＫ２８０９ＥｆｒｕｘｉｆｅｒｍｉｎＢＩＯ８９－１００ＰＦ－０５２２１３０４ＰＦ－０５２２１３０４＋ＰＦ－０６８６５５７１ＰＸＬ７７０ＴＶＢ－２６４０ＡＳＣ４０

（）

ＴｉｐｅｌｕｋａｓｔＮａｍｏｄｅｎｏｓｏｎ

作用机制非甾体ＦＸＲ激动剂ＦＸＲ激＋动剂ＡＣＣ抑制剂选择性ＰＰＡＲα调节剂Ｔｈｒ－β激动剂Ｆｃ－ＦＧＦ２１融合蛋白ＦＧＦ２１类似物ＡＣＣ１／２抑制剂

制剂ＡＣＣ１／２抑＋制剂ＤＧＡＴ２抑活剂ＡＭＰＫ激ＦＡＳＮ抑制剂制剂ＰＤＥ抑Ａ３ＡＲ激动剂Ｔａｂｌｅ１　ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｇｅｎｔｓｉｎｐｈａｓｅⅡｓｔｕｄｉｅｓｆｏｒＮＡＳＨ

ＮＣＴ代主要结果码ＮＡＳＨ耐受性良好，可显著降低肝脏脂肪变、血清胆汁酸与肝脏生ＮＣＴ０２８５４６０５Ｆ１～Ｆ３）化（指标，不改变血清脂质ＮＡＳＨＮＡＳＨ活耐受性良好，可改善性，并可能具有抗纤维化作用ＮＣＴ０３４４９４４６Ｆ３～Ｆ４）（

不会降低但可以显著降低得的肝脏硬度ＮＣＴ０３３５０１６５ＮＡＳＨＬＦＣ，ＭＲＥ测ＮＡＦＬＤＬＤＬ－Ｃ和ＮＣＴ０２９２７１８４改善降低肝脏脂肪ＮＡＳＨＮＣＴ０３９７６４０１肝脏脂肪显著减少，纤维化获得逆转Ｆ１～Ｆ３）（ＮＡＳＨ安全性及耐受性良好，肝脏脂肪和关键脂质标志物明显降低ＮＣＴ０４９２９４８３ＮＡＦＬＤＮＡＳＨ相显著减少肝脏脂肪，并改善了一些关的生物标志ＮＣＴ０３２４８８８２

物，可能会引起高脂血症进而增加心脏代谢疾病的风险显著减少肝脏脂肪，有效缓解制剂介导的高ＮＣＴ０３７７６１７５ＮＡＦＬＤＡＣＣ抑ＴＧ升未达到肝脏脂肪改善的主要结果，但治疗后代谢特征得到ＮＣＴ０３７６３８７７ＮＡＦＬＤ

改善；治疗耐受性良好ＮＡＳＨＬＦＣ并以剂量依赖的方式显著降低改善生化、炎症和纤维ＮＣＴ０３９３８２４６

化生物标志物显著降低平均血清平ＮＡＦＬＤＴＧ水ＮＣＴ０２６８１０５５

ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨ改ＡＬＴ、ＡＳＴ和善脂联素等各种肝脏参数；安全性良好ＮＣＴ０２９２７３１４

研究人群．非靳睿，等酒精性脂肪性肝病的药物治疗进展２　ＮＡＳＨ临表床试验在研药物Ⅲ期

１６３９

药物奥贝胆酸Ｓａｒｏｇｌｉｔａｚａｒ＋ＶｉｔａｍｉｎＥＬａｎｉｆｉｂｒａｎｏｒ

作用机制ＦＸＲ激动剂联合用药ＰＰＡＲ泛激动剂

ＲｅｓｍｅｔｉｒｏｍＡｒａｍｃｈｏｌ

Ｓｅｍａｇｌｕｔｉｄｅ

ＭＳＤＣ－０６０２Ｋ

ＧＲ－ＭＤ－０２

ＮＣＴ代研究人群主要终点码ＮＡＳＨＦ２／３期（１）ＮＡＳＨ病２）肝纤维化改善且无情恶化，或（在ＮＣＴ０２５４８３５１≥１级ＮＡＳＨ病情缓解无肝纤维化恶化的情况下，

ＮＡＳＨＮＡＦＬＤ肝８、１６和２４周ＮＣＴ０４１９３９８２纤维化评分在的变化ＮＡＳＨＦ２／３期（１）Ｌａｎｉｆｉｂｒａｎｏｒ对通过肝组织学评估脂肪性肝炎缓解ＮＣＴ０４８４９７２８

和肝纤维化改善的影响；（２）通过复合终点测量评估Ｌａｎｉｆｉｂｒａｎｏｒ对ＮＡＳＨ疾延缓病进展的效果１）ＮＡＳＨ消ＮＡＳ降ＴＨＲ－β激动剂ＮＡＳＨＦ２／３期（退（低且无肝纤维化恶化）；ＮＣＴ０３９００４２９≥２分对长期复合终点的影响（２）

ＳＣＤ１抑ＮＡＳＨ２４、４８和７２周ＮＡＳＨ和ＮＣＴ０４１０４３２１制剂开放性标签研究：在治疗期间与

纤维化相关的组织学结局指标和测量几种无创检查的

１）２）动力学；双盲部分：（对肝组织学的影响；（对长期复

合终点的影响

ＧＬＰ－１受１）０周７２周体激动剂ＮＡＳＨ（从随机化（第）至第，脂肪性肝炎缓解且肝ＮＣＴ０４８２２１８１

／否２）０周７２纤维化无恶化（是）；（从随机化（第）至第

／否３）周，肝纤维化改善且脂肪性肝炎无恶化（是）；（从

０周２４０周随机化（第）至第，至首例肝脏相关临床事件的时间（复合终点）１）２６周ＨｂＡ１ｃ）的ＭＰＣ糖尿病前期或（从基线到第糖化血红蛋白（变化；ＮＣＴ０３９７００３１２）２６周ＡＳＴ、ＣＫ－１８和ＨｂＡ１ｃ值糖尿病合并（从基线到第标准化

ＮＡＦＬＤ或的加权平均值（标准偏差）的变化ＮＡＳＨ

治疗组中在治疗时出现新的食管静脉曲张的患者ＮＣＴ０４３６５８６８ＮＡＳＨ７８周Ｇａｌｅｃｔｉｎ－３

比例拮抗剂

１４６５６５６６．２０２０．１７４４５６４．

［１３］ＦＩＯＲＵＣＣＩＳ，ＢＩＡＧＩＯＬＩＭ，ＳＥＰＥＶ，ｅｔａｌ．Ｂｉｌｅａｃｉｄｍｏｄｕｌａｔｏｒｓｆｏｒ

ｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ（ＮＡＳＨ）［Ｊ］．ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＩｎｖｅｓｔｉｇＤｒｕｇｓ，２０２０，２９（６）：６２３－６３２．ＤＯＩ：１０．１０８０／１３５４３７８４．２０２０．１７６３３０２．

［１４］ＨＡＲＲＩＳＯＮＳＡ，ＲＯＳＳＩＳＪ，ＰＡＲＥＤＥＳＡＨ，ｅｔａｌ．ＮＧＭ２８２ｉｍ

ｐｒｏｖｅｓｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓａｎｄｈｉｓｔｏｌｏｇｙｉｎ１２ｗｅｅｋｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０２０，７１（４）：１１９８－１２１２．ＤＯＩ：１０．１００２／ｈｅｐ．３０５９０．

［１５］ＦＲＡＮＣＱＵＥＳ，ＳＺＡＢＯＧ，ＡＢＤＥＬＭＡＬＥＫＭＦ，ｅｔａｌ．Ｎｏｎａｌｃｏ

ｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ：Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ－ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒｓ［Ｊ］．ＮａｔＲｅｖＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＨｅｐａｔｏｌ，２０２１，１８（１）：２４－３９．ＤＯＩ：１０．１０３８／ｓ４１５７５－０２０－００３６６－５．

［１６］ＧＡＷＲＩＥＨＳ，ＮＯＵＲＥＤＤＩＮＭ，ＬＯＯＮ，ｅｔａｌ．Ｓａｒｏｇｌｉｔａｚａｒ，ａ

ＰＰＡＲ－α／γａｇｏｎｉｓｔ，ｆｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＮＡＦＬＤ：Ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄｐｈａｓｅ２ｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０２１，７４（４）：１８０９－１８２４．ＤＯＩ：１０．１００２／ｈｅｐ．３１８４３．

［１７］ＳＴＡＥＬＳＢ，ＲＵＢＥＮＳＴＲＵＮＫＡ，ＮＯＥＬＢ，ｅｔａｌ．Ｈｅｐａｔｏｐｒｏｔｅｃ

ｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｔｈｅｄｕａｌｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ－ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒａｌｐｈａ／ｄｅｌｔａａｇｏｎｉｓｔ，ＧＦＴ５０５，ｉｎｒｏｄｅｎｔｍｏｄｅｌｓｏｆｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ／ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１３，５８（６）：１９４１－１９５２．ＤＯＩ：１０．１００２／ｈｅｐ．２６４６１．

［１８］ＨＡＲＲＩＳＯＮＳ，ＲＡＴＺＩＵＶ，ＡＮＳＴＥＥＱＭ，ｅｔａｌ．Ｂａｓｅｌｉｎｅｌｅｖｅｌｓ

ｏｆＮＩＳ４ＴＭａｎｄｏｔｈｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓｂｉｏｍａｒｋｅｒｓａｎｄｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎｏｆｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｔｏａｄｖａｎｃｅｄｆｉｂｒｏｓｉｓｉｎＮＡＳＨ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ７２（Ｓ１）：８９６Ａ．

［１９］ＬＥＦＥＲＥＳ，ＰＵＥＮＧＥＬＴ，ＨＵＮＤＥＲＴＭＡＲＫＪ，ｅｔａｌ．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ

ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｓｅｌｅｃｔｉｖｅ－ａｎｄｐａｎ－ＰＰＡＲａｇｏｎｉｓｔｓｏｎｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓａｎｄｈｅｐａｔｉｃｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ［Ｊ］．ＪＨｅｐａｔｏｌ，２０２０，７３（４）：７５７－７７０．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｊｈｅｐ．２０２０．０４．０２５．

［２０］ＶＡＴＮＥＲＤＦ，ＷＥＩＳＭＡＮＮＤ，ＢＥＤＤＯＷＳＡ，ｅｔａｌ．Ｔｈｙｒｏｉｄｈｏｒ

Ｔａｂｌｅ２　ＴｈｅｏｎｇｏｉｎｇｐｈａｓｅⅢｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓｆｏｒＮＡＳＨ

［４］ＰＡＮＭ，ＣＥＤＥＲＢＡＵＭＡＩ，ＺＨＡＮＧＹＬ，ｅｔａｌ．Ｌｉｐｉｄｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎ

ａｎｄｏｘｉｄａｎｔｓｔｒｅｓｓｒｅｇｕｌａｔｅｈｅｐａｔｉｃａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎＢｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎａｎｄＶＬＤＬｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ，２００４，１１３（９）：１２７７－１２８７．ＤＯＩ：１０．１１７２／ＪＣＩ１９１９７．

［５］ＢＵＺＺＥＴＴＩＥ，ＰＩＮＺＡＮＩＭ，ＴＳＯＣＨＡＴＺＩＳＥＡ．Ｔｈｅｍｕｌｔｉｐｌｅ－ｈｉｔ

ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ（ＮＡＦＬＤ）［Ｊ］．Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２０１６，６５（８）：１０３８－１０４８．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｍｅｔａｂｏｌ．２０１５．１２．０１２．

［６］ＨＥＢＢＡＲＤＬ，ＧＥＯＲＧＥＪ．Ａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌｓｏｆｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖ

ｅｒｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＮａｔＲｅｖＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＨｅｐａｔｏｌ，２０１１，８（１）：３５－４４．ＤＯＩ：１０．１０３８／ｎｒｇａｓｔｒｏ．２０１０．１９１．

［７］ＣＡＩＪ，ＺＨＡＮＧＸＪ，ＬＩＨ．Ｐｒｏｇｒｅｓｓａｎｄｃｈａｌｌｅｎｇｅｓｉｎｔｈｅｐｒｅｖｅｎ

ｔｉｏｎａｎｄｃｏｎｔｒｏｌｏｆｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＭｅｄＲｅｓＲｅｖ，２０１９，３９（１）：３２８－３４８．ＤＯＩ：１０．１００２／ｍｅｄ．２１５１５．

［８］ＰＯＷＥＬＬＥＥ，ＷＯＮＧＶＷ，ＲＩＮＥＬＬＡＭ．Ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒ

ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２０２１，３９７（１０２９０）：２２１２－２２２４．ＤＯＩ：１０．１０１６／Ｓ０１４０－６７３６（２０）３２５１１－３．

［９］ＳＵＭＩＤＡＹ，ＯＫＡＮＯＵＥＴ，ＮＡＫＡＪＩＭＡＡ，ｅｔａｌ．Ｐｈａｓｅ３ｄｒｕｇ

ｐｉｐｅｌｉｎｅｓｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ［Ｊ］．ＨｅｐａｔｏｌＲｅｓ，２０１９，４９（１１）：１２５６－１２６２．ＤＯＩ：１０．１１１１／ｈｅｐｒ．１３４２５．

［１０］ＹＯＵＮＯＳＳＩＺＭ，ＲＡＴＺＩＵＶ，ＬＯＯＭＢＡＲ，ｅｔａｌ．Ｏｂｅｔｉｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ

ｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ：ｉｎｔｅｒｉｍａｎａｌｙｓｉｓｆｒｏｍａｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ，ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｐｈａｓｅ３ｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２０１９，３９４（１０２１５）：２１８４－２１９６．ＤＯＩ：１０．１０１６／Ｓ０１４０－６７３６（１９）３３０４１－７．

［１１］ＰＯＣＫＲＯＳＰＪ，ＦＵＣＨＳＭ，ＦＲＥＩＬＩＣＨＢ，ｅｔａｌ．ＣＯＮＴＲＯＬ：Ａｒａｎ

ｄｏｍｉｚｅｄｐｈａｓｅ２ｓｔｕｄｙｏｆｏｂｅｔｉｃｈｏｌｉｃａｃｉｄａｎｄａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎｏｎｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．ＬｉｖｅｒＩｎｔ，２０１９，３９（１１）：２０８２－２０９３．ＤＯＩ：１０．１１１１／ｌｉｖ．１４２０９．

［１２］ＳＵＭＩＤＡＹ，ＹＯＮＥＤＡＭ，ＯＧＡＷＡＹ，ｅｔａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔａｎｄｎｅｗｐｈａｒ

ｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙｏｐｔｉｏｎｓｆｏｒｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ［Ｊ］．ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＰｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ，２０２０，２１（８）：９５３－９６７．ＤＯＩ：１０．１０８０／

１６４０

３８卷７期２０２２年７月　ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，Ｖｏｌ．３８Ｎｏ．７，Ｊｕｌ．２０２２临床肝胆病杂志第第

ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ：Ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉ

ａｌ［Ｊ］．ＪＨｅｐａｔｏｌ，２０１６，６５（２）：３６９－３７６．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｊｈｅｐ．２０１６．０４．０２１．

ＣＯＬＣＡＪＲ，ＭＣＤＯＮＡＬＤＷＧ，ＡＤＡＭＳＷＪ．ＭＳＤＣ－０６０２Ｋ，ａｍｅｔａｂｏｌｉｃｍｏｄｕｌａｔｏｒｄｉｒｅｃｔｅｄａｔｔｈｅｃｏｒｅｐａｔｈｏｌｏｇｙｏｆｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ［Ｊ］．ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＩｎｖｅｓｔｉｇＤｒｕｇｓ，２０１８，２７（７）：６３１－６３６．ＤＯＩ：１０．１０８０／１３５４３７８４．２０１８．１４９４１５３．ＨＡＲＲＩＳＯＮＳＡ，ＡＬＫＨＯＵＲＩＮ，ＤＡＶＩＳＯＮＢＡ，ｅｔａｌ．ＩｎｓｕｌｉｎｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒＭＳＤＣ－０６０２Ｋｉｎｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ：Ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｐｈａｓｅＩＩｂｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＪＨｅｐａｔｏｌ，２０２０，７２（４）：６１３－６２６．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｊｈｅｐ．２０１９．１０．０２３．

ＳＡＦＡＤＩＲ，ＢＲＡＵＮＭ，ＦＲＡＮＣＩＳＡ，ｅｔａｌ．Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄｃｌｉｎｉｃａｌ［２１］

［２２］

［２３］

ｍｏｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒ－βａｇｏｎｉｓｔｓｐｒｅｖｅｎｔｈｅｐａｔｉｃｓｔｅａｔｏｓｉｓｉｎｆａｔ－ｆｅｄｒａｔｓｂｕｔｉｍｐａｉｒｉｎｓｕｌｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｖｉａｄｉｓｃｒｅｔｅｐａｔｈｗａｙｓ［Ｊ］．ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ，２０１３，３０５（１）：Ｅ８９－Ｅ１００．ＤＯＩ：１０．１１５２／ａｊｐｅｎｄｏ．００５７３．２０１２．

ＨＡＲＲＩＳＯＮＳＡ，ＢＡＳＨＩＲＭＲ，ＧＵＹＣＤ，ｅｔａｌ．Ｒｅｓｍｅｔｉｒｏｍ（ＭＧＬ－３１９６）ｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ：ａｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ，ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｐｈａｓｅ２ｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２０１９，３９４（１０２１３）：２０１２－２０２４．ＤＯＩ：１０．１０１６／Ｓ０１４０－６７３６（１９）３２５１７－６．ＫＨＡＲＩＴＯＮＥＮＫＯＶＡ，ＡＤＡＭＳＡＣ．Ｉｎｖｅｎｔｉｎｇｎｅｗｍｅｄｉｃｉｎｅｓ：ＴｈｅＦＧＦ２１ｓｔｏｒｙ［Ｊ］．ＭｏｌＭｅｔａｂ，２０１４，３（３）：２２１－２２９．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｍｏｌｍｅｔ．２０１３．１２．００３．

ＳＡＮＹＡＬＡ，ＣＨＡＲＬＥＳＥＤ，ＮＥＵＳＣＨＷＡＮＤＥＲ－ＴＥＴＲＩＢＡ，ｅｔ［３４］

［３５］

［３６］

ａｌ．Ｐｅｇｂｅｌｆｅｒｍｉｎ（ＢＭＳ－９８６０３６），ａＰＥＧｙｌａｔｅｄｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ２１ａｎａｌｏｇｕｅ，ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ：ａｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｐｈａｓｅ２ａｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２０１９，３９２（１０１６５）：２７０５－２７１７．ＤＯＩ：１０．１０１６／Ｓ０１４０－６７３６（１８）３１７８５－９．

［２４］

ＨＡＲＲＩＳＯＮＳＡ，ＲＵＡＮＥＰＪ，ＦＲＥＩＬＩＣＨＢＬ，ｅｔａｌ．Ｅｆｒｕｘｉｆｅｒｍｉｎｉｎｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ：ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｐｈａｓｅ２ａｔｒｉａｌ［Ｊ］．ＮａｔＭｅｄ，２０２１，２７（７）：１２６２－１２７１．ＤＯＩ：１０．１０３８／ｓ４１５９１－０２１－０１４２５－３．

［２５］

ＤＯＢＲＺＹＮＰ，ＤＯＢＲＺＹＮＡ，ＭＩＹＡＺＡＫＩＭ，ｅｔａｌ．Ｓｔｅａｒｏｙｌ－ＣｏＡｄｅｓａｔｕｒａｓｅ１ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｉｎｃｒｅａｓｅｓｆａｔｔｙａｃｉｄｏｘｉｄａｔｉｏｎｂｙａｃｔｉｖａｔｉｎｇＡＭＰ－ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅｉｎｌｉｖｅｒ［Ｊ］．ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，２００４，１０１（１７）：６４０９－６４１４．ＤＯＩ：１０．１０７３／ｐｎａｓ．０４０１６２７１０１．

［２６］

ＬＯＯＭＢＡＲ，ＭＯＨＳＥＮＩＲ，ＬＵＣＡＳＫＪ，ｅｔａｌ．ＴＶＢ－２６４０（ＦＡＳＮＩｎｈｉｂｉｔｏｒ）ｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ：ＦＡＳＣＩＮＡＴＥ－１，ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｐｈａｓｅ２ａｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２０２１，１６１（５）：１４７５－１４８６．ＤＯＩ：１０．１０５３／ｊ．ｇａｓｔｒｏ．２０２１．０７．０２５．

［２７］

ＫＩＭＣＷ，ＡＤＤＹＣ，ＫＵＳＵＮＯＫＩＪ，ｅｔａｌ．ＡｃｅｔｙｌＣｏＡｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｒｅｄｕｃｅｓｈｅｐａｔｉｃｓｔｅａｔｏｓｉｓｂｕｔｅｌｅｖａｔｅｓｐｌａｓｍａｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓｉｎｍｉｃｅａｎｄｈｕｍａｎｓ：ａｂｅｄｓｉｄｅｔｏｂｅｎｃｈｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＣｅｌｌＭｅｔａｂ，２０１７，２６（３）：５７６．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｃｍｅｔ．２０１７．０８．０１１．

［２８］

ＣＡＬＬＥＲＡ，ＡＭＩＮＮＢ，ＣＡＲＶＡＪＡＬ－ＧＯＮＺＡＬＥＺＳ，ｅｔａｌ．ＡＣＣｉｎｈｉｂｉｔｏｒａｌｏｎｅｏｒｃｏ－ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄｗｉｔｈａＤＧＡＴ２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ：Ｔｗｏｐａｒａｌｌｅｌ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｐｈａｓｅ２ａｔｒｉａｌｓ［Ｊ］．ＮａｔＭｅｄ，２０２１，２７（１０）：１８３６－１８４８．ＤＯＩ：１０．１０３８／ｓ４１５９１－０２１－０１４８９－１．［２９］

ＬＯＯＭＢＡＲ，ＭＯＲＧＡＮＥ，ＷＡＴＴＳＬ，ｅｔａｌ．ＮｏｖｅｌａｎｔｉｓｅｎｓｅｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｄｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌＯ－ａｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ２ｆｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ：ａｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ，ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｐｈａｓｅ２ｔｒｉａｌ［Ｊ］．ＬａｎｃｅｔＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＨｅｐａｔｏｌ，２０２０，５（９）：８２９－８３８．ＤＯＩ：１０．１０１６／Ｓ２４６８－１２５３（２０）３０１８６－２．

［３０］

ＣＵＳＩＫ，ＡＬＫＨＯＵＲＩＮ，ＨＡＲＲＩＳＯＮＳＡ，ｅｔａｌ．ＥｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆＰＸＬ７７０，ａｄｉｒｅｃｔＡＭＰｋｉｎａｓｅａｃｔｉｖａｔｏｒ，ｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ（ＳＴＡＭＰ－ＮＡＦＬＤ）：ａｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｐｈａｓｅ２ａｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＬａｎｃｅｔＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＨｅｐａｔｏｌ，２０２１，６（１１）：８８９－９０２．ＤＯＩ：１０．１０１６／Ｓ２４６８－１２５３（２１）００３００－９．

［３１］

ＡＲＭＳＴＲＯＮＧＭＪ，ＧＡＵＮＴＰ，ＡＩＴＨＡＬＧＰ，ｅｔａｌ．Ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅｓａｆｅｔｙａｎｄｅｆｆｉｃａｃｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ（ＬＥＡＮ）：ａｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ，ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｐｈａｓｅ２ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２０１６，３８７（１００１９）：６７９－６９０．ＤＯＩ：１０．１０１６／Ｓ０１４０－６７３６（１５）００８０３－Ｘ．

［３２］

ＨＡＲＴＭＡＮＭＬ，ＳＡＮＹＡＬＡＪ，ＬＯＯＭＢＡＲ，ｅｔａｌ．ＥｆｆｅｃｔｓｏｆｎｏｖｅｌｄｕａｌＧＩＰａｎｄＧＬＰ－１ｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔｔｉｒｚｅｐａｔｉｄｅｏｎｂｉｏｍａｒｋｅｒｓｏｆｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓ［Ｊ］．ＤｉａｂｅｔｅｓＣａｒｅ，２０２０，４３（６）：１３５２－１３５５．ＤＯＩ：１０．２３３７／ｄｃ１９－１８９２．

［３３］

ＣＵＩＪ，ＰＨＩＬＯＬ，ＮＧＵＹＥＮＰ，ｅｔａｌ．Ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎｖｓ．ｐｌａｃｅｂｏｆｏｒ

ｔｒｉａｌ：Ａｐｈａｓｅ２ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄｓｔｕｄｙｏｆｎａｍｏｄｅｎｏｓｏｎｉｎｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅａｎｄｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ［Ｊ］．ＡｌｉｍｅｎｔＰｈａｒｍａｃｏｌＴｈｅｒ，２０２１，５４（１１－１２）：１４０５－１４１５．ＤＯＩ：１０．１１１１／ａｐｔ．１６６６４．

［３７］

ＦＲＩＥＤＭＡＮＳＬ，ＲＡＴＺＩＵＶ，ＨＡＲＲＩＳＯＮＳＡ，ｅｔａｌ．Ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌｏｆｃｅｎｉｃｒｉｖｉｒｏｃｆｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓｗｉｔｈｆｉｂｒｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１８，６７（５）：１７５４－１７６７．ＤＯＩ：１０．１００２／ｈｅｐ．２９４７７．

［３８］

ＲＡＴＺＩＵＶ，ＳＡＮＹＡＬＡ，ＨＡＲＲＩＳＯＮＳＡ，ｅｔａｌ．Ｃｅｎｉｃｒｉｖｉｒｏｃｔｒｅａｔｍｅｎｔｆｏｒａｄｕｌｔｓｗｉｔｈｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓａｎｄｆｉｂｒｏｓｉｓ：ｆｉｎａｌａｎａｌｙｓｉｓｏｆｔｈｅｐｈａｓｅ２ｂＣＥＮＴＡＵＲｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０２０，７２（３）：８９２－９０５．ＤＯＩ：１０．１００２／ｈｅｐ．３１１０８．［３９］

ＡＮＳＴＥＥＱＭ，ＮＥＵＳＣＨＷＡＮＤＥＲ－ＴＥＴＲＩＢＡ，ＷＯＮＧＶＷ，ｅｔａｌ．Ｃｅｎｉｃｒｉｖｉｒｏｃｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓｉｎａｄｕｌｔｓｗｉｔｈｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ：ＡＵＲＯＲＡＰｈａｓｅ３ｓｔｕｄｙｄｅｓｉｇｎ［Ｊ］．ＣｏｎｔｅｍｐＣｌｉｎＴｒｉａｌｓ，２０２０，８９：１０５９２２．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｃｃｔ．２０１９．１０５９２２．

［４０］

ＢＲＥＮＮＥＲＣ，ＧＡＬＬＵＺＺＩＬ，ＫＥＰＰＯ，ｅｔａｌ．Ｄｅｃｏｄｉｎｇｃｅｌｌｄｅａｔｈｓｉｇｎａｌｓｉｎｌｉｖｅｒｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪＨｅｐａｔｏｌ，２０１３，５９（３）：５８３－５９４．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｊｈｅｐ．２０１３．０３．０３３．

［４１］

ＨＳＵＭＣ，ＬＩＵＳＨ，ＷＡＮＧＣＷ，ｅｔａｌ．ＪＫＢ－１２２ｉｓｅｆｆｅｃｔｉｖｅ，ａｌｏｎｅｏｒｉｎｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｗｉｔｈｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅｉｎＣｏｎＡ－ｉｎｄｕｃｅｄｈｅｐａｔｉｔｉｓ［Ｊ］．ＥｕｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌ，２０１７，８１２：１１３－１２０．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｅｊｐｈａｒ．２０１７．０７．０１２．

［４２］

ＨＥＮＤＥＲＳＯＮＮＣ，ＳＥＴＨＩＴ．Ｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｂｙｇａｌｅｃｔｉｎ－３［Ｊ］．ＩｍｍｕｎｏｌＲｅｖ，２００９，２３０（１）：１６０－１７１．ＤＯＩ：１０．１１１１／ｊ．１６００－０６５Ｘ．２００９．００７９４．ｘ．

［４３］

ＨＡＲＲＩＳＯＮＳＡ，ＭＡＲＲＩＳＲ，ＣＨＡＬＡＳＡＮＩＮ，ｅｔａｌ．Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄｃｌｉｎｉｃａｌｓｔｕｄｙ：ＧＲ－ＭＤ－０２，ａｇａｌｅｃｔｉｎ－３ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｖｓ．ｐｌａｃｅｂｏｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｈａｖｉｎｇｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄｆｉｂｒｏｓｉｓ［Ｊ］．ＡｌｉｍｅｎｔＰｈａｒｍａｃｏｌＴｈｅｒ，２０１６，４４（１１－１２）：１１８３－１１９８．ＤＯＩ：１０．１１１１／ａｐｔ．１３８１６．

［４４］

ＣＨＡＬＡＳＡＮＩＮ，ＡＢＤＥＬＭＡＬＥＫＭＦ，ＧＡＲＣＩＡ－ＴＳＡＯＧ，ｅｔａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｂｅｌａｐｅｃｔｉｎ，ａｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆｇａｌｅｃｔｉｎ－３，ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓｗｉｔｈｃｉｒｒｈｏｓｉｓａｎｄｐｏｒｔａｌｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２０２０，１５８（５）：１３３４－１３４５．ｅ５．ＤＯＩ：１０．１０５３／ｊ．ｇａｓｔｒｏ．２０１９．１１．２９６．

［４５］

ＨＡＲＲＩＳＯＮＳＡ，ＡＢＤＥＬＭＡＬＥＫＭＦ，ＣＡＬＤＷＥＬＬＳ，ｅｔａｌ．Ｓｉｍｔｕｚｕｍａｂｉｓｉｎｅｆｆｅｃｔｉｖｅｆｏｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｂｒｉｄｇｉｎｇｆｉｂｒｏｓｉｓｏｒｃｏｍｐｅｎｓａｔｅｄｃｉｒｒｈｏｓｉｓｃａｕｓｅｄｂｙｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ［Ｊ］．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２０１８，１５５（４）：１１４０－１１５３．ＤＯＩ：１０．１０５３／ｊ．ｇａｓｔｒｏ．２０１８．０７．００６．

［４６］

ＭＣＰＨＥＲＳＯＮＳ，ＷＩＬＫＩＮＳＯＮＮ，ＴＩＮＩＡＫＯＳＤ，ｅｔａｌ．Ａｒａｎｄｏｍｉｓｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌｏｆｌｏｓａｒｔａｎａｓａｎａｎｔｉ－ｆｉｂｒｏｔｉｃａｇｅｎｔｉｎｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ［Ｊ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１７，１２（４）：ｅ０１７５７１７．ＤＯＩ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１７５７１７．

引证本文：ＪＩＮＲ，ＷＡＮＧＸＸ，ＬＩＵＦ，ｅｔａｌ．Ｒｅｓｅａｒｃｈａｄｖａｎｃｅｓｉｎｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，２０２２，３８（７）：１６３４－１６４０．

靳睿，王晓晓，刘峰，等．非酒精性脂肪性肝病的药物治疗进展［Ｊ］．临床肝胆病杂志，２０２２，３８（７）：１６３４－１６４０．

（本文编辑：王　莹

）