糖尿病性心血管自主神经病变研究进展

多提出的机制都是基于躯体神经病而不是自主神

为特征的慢性代谢性疾病。机体在长期、慢性高血 经的神经元损伤模型。躯体神经病变和自主神经 糖状态下常出现各种急、慢性并发症，其中糖尿病

病变之间有相似之处，但也有差异。最近的一项随

性周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy,

访研究表明多因素干预(包括强化治疗或心血管疾 DPN)是DM重要的慢性并发症之一，感觉、运动、自 病风险因素)可以预防DCAN的进展,而对躯体神经

主神经均可受累。糖尿病性心血管自主神经病变

病的影响是有限的叫(diabetic cardiovascular autonomic neuropathy, 2.1高血糖DCAN)主要表现为心率变异性下降、静息心动过

高血糖可激活参与DCAN发病的多种途径，其

速、直立性低血压及猝死(恶性心律失常)。DCAN 中大部分与神经元细胞的代谢紊乱和/或氧化应激 患者中无痛性心肌梗死、恶性心律失常、心源性猝

有关。氧化应激可诱导DNA损伤，导致多聚腺昔二

死的发生率明显增加，严重地影响了 DM患者的预 磷酸核糖聚合酶的激活和磷酸甘油醛脱氢酶的抑 后，故早期发现和治疗尤为重要。本文对DCAN的 制叫从而激活多种途径，包括多元醇途径、己糖胺 发病机制、临床表现及治疗等方面进行综述。途径、蛋白激酶C(protein kinase,PKC)的激活及晚 1 DCAN的流行病学期糖基化终产物(Advanced glycation end products,

2013年在中国开展的一项覆盖全国31个 AGEs)的产生，这些与DM患者自主神经损伤的严 省、自治区、直辖市的横断面调查中，调查人数达到 重程度相关\"\"°了 170287人，该研究采用了 2010年美国糖尿病学

2.2自身免疫会(ADA)提出的DM诊断标准,估计中国成人DM患 DCAN可能是自身免疫性自主神经节病的结 病率为10.9%,前期患病率则达到了 35.7%，说明中

果。自主神经节的烟碱型乙酰胆碱受体抗体存在 国目前接近四成的成人达到了准糖尿病阶段叫

时可出现严重的自主神经症状，如直立不耐受、晕

DCAN的患病率随调査对象、研究类型和诊断标准 厥、便秘、胃轻瘫、尿潴留、口干、眼干及认知障碍 不同而有差异(7.7%-90%),在新诊断的T1DM患 等叫自身免疫在DCAN进展中的作用仍然没有明

者中最低，拟行胰腺移植的T1DM患者中最高叫心

确的共识，研究显示T1DM患者中存在正相关，关于 血管自主神经病变(cardiovascular autonomic neurop-

自身免疫对T2DM患者CAN发病有无关系尚不清 athy,CAN)并存的的T1DM患者的死亡率较无CAN

楚叫的T1DM患者高5倍叫2.3遗传学2 DCAN发病机制Ciccacci等人发现miRI146a和miR27a单核昔

DCAN发病机制较复杂，且与多因素相关。许酸多态性和DCAN易感性之间的关系㈣。但是，一

作者简介:吾斯曼江•艾买尔，男，在读硕士研究生，研究方向:糖尿病性周围神经病变。通信作者:王新玲,女,硕士，主任医师,教授,博士生导师,研究方向：内分泌代谢性疾病基础与临床,Email:xjwangxinling@vip. 163.como第3期吾斯曼江•艾买尔，等;糖尿病性心血管自主神经病变研究进展305项双胞胎研究显示遗传因素对DCAN并没有重要影 无正常情况下的代偿性增加吧被认为是CAN的晚 响，而环境因素会起更大的作用叩。期表现阿,症状包括头晕、眼花及晕厥等。几种药物

2.4炎症可加重这些症状，如利尿剂、血管扩张剂、三环类抗

炎症在DM及其相关的微血管和大血管并发症 抑郁药以及胰岛素等呵。的发病中起重要作用。DCAN与CRP、IL-6、TNF-a

在生理情况下，从卧位站立时循环血液受重力 以及脂肪组织炎症有关,但是炎症和DCAN之间的

作用重新分配，回心血量及心输出量减少，颈动脉

关系方向不明确，可能是双向的叫窦及主动脉弓压力感受器传入冲动使心血管交感

3 DCAN临床表现神经兴奋产生代偿的心动过速及周围血管收缩以 自主神经广泛分布于整个心血管系统。在正

保持血压正常。在DM患者中，0H通常归因于交感

常情况下，副交感神经的作用比交感神经的作用占 传出神经的血管舒缩纤维的损伤，尤其是在内脏脉

有较大的优势。迷走神经作为人体内最长的脑神

管系统中叫0H在DM、高血压、老年人群中有很高

经对缺血缺氧耐受性差,故在DCAN中迷走神经损

的发病率，可明显增加急性冠脉事件、脑卒中及全 伤较早出现且较重，后期迷走、交感神经均受累，但 因死亡等的发生风险。其受累程度在不同部位存在差别。3.4无症状性心肌缺血3.1心率变异性下降DM患者的心肌缺血可能源于DCAN,也可源于

心率变异性(Heart rate variability,HRV)是判断

心血管疾病导致的自主神经功能紊乱，或者两者皆

DM患者是否伴有自主神经损害的最准确敏感的指

有。疼痛阈值改变、心脏传入神经功能障碍被认为 标,甚至在DCAN亚临床阶段未出现静息心动过速

可能的发病机制叫恶心、呕吐、咳嗽、呼吸困难、乏

之前可检出明显HRV下降g。HRV分析方法分为 力和心电图改变是DCAN患者心肌梗死的特征㈣。时域分析和频域分析(频谱分析)。3.5 QT间期延长HRV的时域分析是一种敏感的诊断糖尿病自

QT间期延长定义为QTc(校正的QT)男性》450

主神经病变的方法g,是指一段时期内相邻正常RR

ms,女性》460 ms[21I0 QT间期延长与心律失常和猝

间期的变异性，包括SDNN、SDANN、rMSSD、pNN50 死相关㈤，其发病机理是多因素的，其中包括交感神

等。经支配不平衡3。HRV的频域分析分为低频功率(0.04-0.15) 3.6猝死Hz和高频功率(0.15-0.40) Hzo正常人白天低频

与心肌缺血感觉障碍、心血管系统应激(如手

功率高，高频功率低，夜间相反。DM患者中高频功

术、感染和麻醉等)对血流动力学反应减弱、导致心 率夜间比白天低，高频功率和低频功率都有所下 律失常的QT间期离散及自主神经支配不平衡等有 降叫关网。3.2静息心动过速4 DCAN的治疗心率无症状的异常是DCAN最早的表现之一，

早期确诊DCAN对治疗的成功是至关重要的。

后来发展为静息心动过速(90 ~ 130)次/min。最高 已经表明定期功率自行车耐力训练可逆转DCAN早 静息心率可见于单独副交感神经受损,随着病情的 期患者的HRV下降，而对严重DCAN患者是无效

进展交感神经同时受损时，心率趋于恢复到正常范

的一。DCAN治疗的目的是控制症状或减缓加重。 围，但仍比正常人高3。对呼吸无反应的固定心率

目前的方法使用非药物和药理学方法的组合，包括

是DCAN患者心脏完全去神经支配的表现。改变生活方式，强化血糖控制和治疗潜在的风险因

3.3直立性低血压素，例如高脂血症和高血压。宜立性低血压(orthostatic hypotension,OH)被定 4.1改善生活方式义为从平卧至站立(或在倾斜度为至少60。倾斜台

生活方式的改善包括合理的营养、最佳水平的

上倾斜)的3 min内收缩压持续的下降超过20 mmHg 体力活动及减肥。与久坐的生活方式(V1000 kcal/ 或舒张压持续的下降超过10 mmH扌铁同时心率并

周)相比，运动的生活方式可降低死亡率三倍岡。已

306医学第49卷经证明增加体力活动可以改善HRV和降低静息心 作用的神经元蛋白激酶C的特异性抑制剂，在临床

率闻。改善生活方式对于自主神经功能障碍的改善 试验中，鲁伯斯塔减少了 DPN的进展冋。甚至优于二甲双弧或安慰剂閒。体力活动后自主神

4.7 ACE-I/ARB 类经功能的改善可能与组织缺氧的改善有关画。ACE-I类不仅改善副交感神经/交感神经不平

4.2强化血糖控制衡，还对DM患者的空腹血糖、餐后2 h血糖有降糖 糖尿病控制和并发症实验（diabetes control and

作用㈣。ACE-I类也可以与a-硫辛酸组合以增加

complications trial ,DCCT）显ZK，在平均 6.5 年的随访 HRV㈣。还有替米沙坦具有强大的抗氧化效应，对 中，与常规治疗相比，强化血糖控制使CAN的发生 周围神经病变具有潜在的神经保护作用，这是通过

率降低50%,并且DCCT强化血糖控制所带来的有

其抗炎作用和作为ARB的双重特性来介导的㈣。益效应在糖尿病干预和并发症流行病学（epidemiol­4.8 B-受体阻滞剂ogy of diabetes interventions and complications, EDIC ）

选择性B-受体阻滞剂可对植物神经功能紊乱 研究的长期随访中持续产生作用㈣。因此，对TIDM

产生有利的影响㈣。美托洛尔与一种ACE抑制剂

患者进行早期干预和强化治疗可能有助于降低

联合使用可改善T1DM患者的自主神经功能的。

CAN的进展。强化血糖控制对T2DM患者CAN的

4.9钙通道阻滞剂影响尚不清楚的。有一项研究表明，强化血糖控制

二氢毗睫类钙通道阻滞剂主要是通过减小活

对CAN没有影响㈣。而STENO-2试验显示,强化多 性氧簇的产生来起血管内皮保护作用冋。因素治疗（包括行为矫正、针对高血糖和CVD危险 4.10阿司匹林因素的强化治疗）可降低T2DM的CAN进展㈣。据报道，体外实验显示阿司匹林通过清除自由 4.3抗氧化剂基和螯合胶原蛋白中的金属离子来抑制戊糖昔（一 一些最重要的抗氧化剂包括a-硫辛酸、牛磺

种交联AGE）的产生佝。酸、褪黑激素及维生素A、C、E等。抗氧化剂可以减 4.11 OH的治疗少活性氧簇的形成,从而改善周围神经病变何。联 0H的治疗包括药物和非药物治疗。非药物治

合使用a-硫辛酸和维目素E的小规模研究表明，它 疗应该是最初的方法。0H可通过液体补充和补盐

们可能对CAN产生有利的影响㈣，然而，一项RCT

来治疗。患者应尽量避免洗热水澡，下床要缓慢。显示使用2年三倍剂量的抗氧化剂（别瞟醇、a-硫辛 药理学干预包括盐皮质激素和/或肾上腺素能

酸和烟酰胺）未能防治CAN的进展，对心肌灌注无

激动剂的使用。补盐同时用盐皮质激素增加血浆 明显影响冋。容量，但是在水肿出现之前它通常是无效的，而且 4.4醛糖还原酶抑制剂这会增加高血压和充血性心力衰竭的风险⑴。肾上 醛糖还原酶抑制剂（aldose reductase inhibitors,

腺素能激动剂（包括麻黄碱、米多君、可乐定）的使

ARIs）是降低葡萄糖流入多元醇途径的药剂，从而

用对某些患者有效,但使用这些药物应进行滴定口。

防止神经元中过量山梨醇和果糖的有害作用。在 米多君是唯一经FDA批准用于治疗0H的药物冋。

进行临床试验的ARIs中，依帕司他在日本获得许

5小结可，而其它一些（如托瑞司他、折那司他和泊那司他

DCAN在DM患者中非常常见并且常常未被及

等）因其无效或考虑安全性而被撤出临床㈣。时诊断。早期识别DCAN对患者很重要，因为

4.5抗AGE制剂DCAN与患者死亡率增加、心血管疾病、慢性肾脏 抗AGE制剂阻止AGEs的形成和累积。包括苯 病、围手术期发病率和下肢并发症相关。因此，这

磷硫胺、氨基脈及阿司匹林等。些患者应接受适当的随访和预防性治疗，以预防或 4.6 PKC抑制剂减缓这些并发症的进展。除此之外，进一步研究

PKC参与对神经功能和神经递质合成负责的

CAN的发病机制是很重要的，以便确定新的治疗靶

关键调节蛋白的激活。据报道，抑制PKC可抑制神 点并开发新的治疗方法。经性疼痛。鲁伯斯塔（Ruboxistaurin）是具有抗氧化

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