P16INK4a蛋白在结直肠癌中表达及临床意义

中华实用诊断与治疗杂志２０１６年１２月第３０卷第１２期Ｊ　Ｃｈｉｎ　Ｐｒａｃｔ　Ｄｉａｇｎ　Ｔｈｅｒ，Ｄｅｃ．２０１６，Ｖｏ１．３０，Ｎｏ．１２　・１２２７・　・论著・　Ｐ１６ＩＮＫ４ａ蛋白在结直肠癌中表达及临床意义　黄小钟　，郭　睿　，黄　莺　，康安静　，李宗芳　，杨　军　（１．西安交通大学第二附属医院病理科，西安７１０００４；　２．西安交通大学第二附属医院生物与诊断治疗国家地方联合工程研究中心，西安　７１０００４）　摘要：目的　探讨Ｐ１６ＩＮＫ４ａ蛋白在结直肠癌中表达情况及临床意义。方法　结直肠癌患者６４例，手术切除组织标本　行免疫组织化学检查，观察Ｐ１６ＩＮＫ４ａ蛋白表达情况，分析Ｐ１６ＩＮＫ４ａ蛋白表达与临床病理特征间的关系。结果　Ｐ１６ＩＮＫ４ａ蛋白阴性表达１２例（１８．７５　）、弱阳性表达４例（６．２５　）、阳性表达２５例（３９．０６　）、强阳性表达２３例　（３５．９４　），４８例表达上调（７５．Ｏ０　）；Ｐ１６ＩＮＫ４ａ蛋白表达上调比例在男性（７０．００　）与女性（７９．４１％）、高分化癌　（７１．７４　）与低分化癌（８３．３３　）、临床分期≤Ｉ期（８４．６２　）与临床分期≥Ⅱ期（７２．５５％）上差异无统计学意义（Ｐ＞　０．０５），在无淋巴结或远处转移（８８．８９％）与有淋巴结或远处转移（５７．１４　）上差异有统计学意义（Ｐ＜０．０５）。结论　Ｐ１６ＩＮＫ４ａ蛋白表达上调是结直肠癌的重要免疫表型特征，且无淋巴结或远处转移者表达高于有淋巴结或远处转移者，　可作为结直肠癌诊断及转移能力评估的重要分子靶标。　关键词：结直肠癌；Ｐ１６ＩＮＫ４ａ蛋白；免疫组织化学　Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ａｎｄ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ　ｏｆ　Ｐ１　６　ＩＮＫ４ａ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｉｎ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ＨＵＡＮＧ　Ｘｉａｏ—ｚｈｏｎｇ　，ＧＵＯ　Ｒｕｉ，ＨＵＡＮＧ　Ｙｉｎｇ，ＫＡＮＧ　Ａｎ－ｊｉｎｇ，ＬＩ　Ｚｈｏｎｇ—ｆａｎｇ，ＹＡＮＧ　Ｊｕｎ　（＊Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，ｔｈｅ　Ｓｅｃｏｎｄ　Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆ　Ｘｉ’ａｎ　Ｊｉａｏｔｏｎｇ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｘｉ’ａｎ　７１０００４，Ｃｈｉｎａ）　Ａｂｓｔｒａｃｔ：０ｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｔｏ　ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ　ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｐ１６ＩＮＫ４ａ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｉｎ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ａｎｄ　ｉｔｓ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ．Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｓｉｘｔｙ－ｆｏｕｒ　ｃａｓｅｓ　ｏｆ　ｐｒｉｍａｒｙ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｕｎｄｅｒｗｅｎｔ　ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃ　ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ　ｔｏ　ｏｂｓｅｒｖｅ　ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｐｌ６ＩＮＫ４ａ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ａｎｄ　ａｎａｌｙｚｅ　ｔｈｅ　ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｐ１６ＩＮＫ４ａ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ａｎｄ　ｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏ１ｏｇ　ｆｅａｔｕｒｅｓ．Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ａｍｏｎｇ　６４　ｃａｓｅｓ　ｏｆ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ，Ｐ１６ＩＮＫ４ａ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｗａｓ　ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｉｎ　１２　ｃａｓｅｓ（１８．７５　），ｗｅａｋ　ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｉｎ　４（６．２５　），ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｉｎ　２５（３９．０６　）ａｎｄ　ｓｔｒｏｎｇ　ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｉｎ　２３（３５．９４　），ａｎｄ　ｗｅｒｅ　ｕｐ—ｒｅｇｕｌａｔｅｄ　ｉｎ　４８（７５．００　）．Ｔｈｅｒｅ　ｗｅｒｅ　ｎｏ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｕｐ—ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｒａｔｅ　ｏｆ　Ｐ１６ＩＮＫ４ａ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｍａｌｅｓ　ａｎｄ　ｆｅｍａｌｅｓ（７０．００　ｖｓ　７９．４１　）ａｎｄ　ｔｈｅ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｓｔａｇｅ　ｏｆ≤Ｉ　ｓｔａｇｅ　ａｎｄ≥Ｕ　ｓｔａｇｅ（８４．６２　ｖｓ　７２．５５　）（Ｐ＞　０．０５），ａｎｄ　ｔｈｅｒｅ　ｗａｓ　ａ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｔｈｅ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｎｏ　ｌｙｍｐｈａｔｉｃ／ｄｉｓｔａｎｔ　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ　ａｎｄ　ｔｈｏｓｅ　ｗｉｔｈ　ｌｙｍｐｈａｔｉｃ／ｄｉｓｔａｎｔ　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ（８８．８９　ｖｓ　５７．１４％）（Ｐ＜０．０５）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ　Ｔｈｅ　ｕｐ—ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｐ１６ＩＮＫ４ａ　ｉｓ　ａｎ　ｉｍｐｏｒｔａｎｔ　ｉｍｍｕｎｅ　ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ　ｆｅａｔｕｒｅ　ｏｆ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｎｃｅｒ，ａｎｄ　ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｐ１６ＩＮＫ４ａ　ｉｓ　ｈｉｇｈｅｒ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｎｏ　ｌｙｍｐｈａｔｉｃ／ｄｉｓｔａｎｔ　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ　ｔｈａｎ　ｔｈａｔ　ｉｎ　ｔｈｏｓｅ　ｗｉｔｈ　ｌｙｍｐｈａｔｉｃ／ｄｉｓｔａｎｔ　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ．Ｔｈｉｓ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｐａｔｔｅｒｎ　ｏｆ　Ｐ１６ＩＮＫ４ａ　ｍａｙ　ｂｅｃｏｍｅ　ａｎ　ｉｍｐｏｒｔａｎｔ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ　ｔａｒｇｅｔ　ｆｏｒ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｎｃｅｒ，ａｎｄ　ｃａｎ　ｂｅ　ｕｓｅｄ　ｔｏ　ｅｖａｌｕａｔｅ　ｔｈｅ　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ　ｃａｐａｃｉｔｙ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ；Ｐ１６ＩＮＫ４ａ　ｐｒｏｔｅｉｎ；ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　结直肠癌是常见的消化系统恶性肿瘤之一，约　抑制基因１（ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｔｕｍｏｒ　ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ　１，ＭＴＳ１），其　３Ｏ　患者术后２－－３　ａ发生远处转移［１－３３。早期诊断和　编码的Ｐ１６ＩＮＫ４ａ蛋白是细胞周期蛋白依赖性激酶抑　治疗对延长生存期有重要价值，但常规病理组织学检　制因子（ｃｙｅｌｉｎ　ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｋｉｎａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＣＫＩ）家族　查对分化程度高的早期结直肠癌或非典型结直肠癌样　重要成员，通过特异性抑制细胞周期依赖性激酶４／６　本，尤其是术前肠镜或穿刺活检的小块组织样本的诊　（ｃｙｃｌｉｎ　ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｋｉｎａｓｅ　４／６，ＣＤＫ４／６）在细胞周期　断与鉴别诊断困难，由于缺乏明确的镜下特征或肿瘤　中发挥负性调节作用　］。本研究探讨Ｐ１６ＩＮＫ４ａ蛋白　细胞数量太少而难以确诊　］。ｐ１６基因也称多肿瘤　在结直肠癌组织中的表达情况及临床意义，报道如下。　１资料与方法　ｄｏｉ：１０．１３５０７／Ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４—３４７４．２０１６．１２．０２８　基金项目：教育部新世纪优秀人才计划（ＮＣＥＴ一１０—０６４７）；教育部“长江　１．１一般资料２０１４年１月一２０１５年７月西安交通　学者和创新团队发展计划”创新团队（ＩＲＴ１１７１）。　大学第二附属医院经术后组织病理检查证实结直肠癌　通信作者：杨军，Ｅ－ｍａｉｌ：ｙａｎｇｊｕｎｄｒ＠１６３．ｃｏｒｎ。　患者６４例，男３０例，女３４例；年龄２３～８１岁，平均　中华实用诊断与治疗杂志２０１６年１２月第３０卷第１２期Ｊ　Ｃｈｉｎ　Ｐｒａｃｔ　Ｄｉａｇｎ　Ｔｈｅｒ，Ｄｅｅ．２０１６，Ｖｏ１．３０，Ｎｏ．１２　・１２２９・　和纯合性缺失及ＣｐＧ岛甲基化等表遗传学事件是导　致Ｐ１６ＩＮＫ４ａ蛋白表达缺失及Ｐ１６ＩＮＫ４ａ—ＣＤＫ４／６一　ｐＲｂ通路异常时许多肿瘤（宫颈癌、肝癌、膀胱癌、鼻咽　癌、胃癌、结直肠癌等）发生和演进的重要早期分子事　件和重要原因。有学者口　］发现，ｐ１６ＩＮＫ４ａ基因的　纯合型缺失约为１Ｏ　，而３６　～５３　结直肠癌发生早　期存在ｐｌ６基因高甲基化，被认为是引起Ｐ１６ＩＮＫ４ａ　蛋白表达缺失的主要原因，且多种肿瘤中均存在　ｐｌ６ＩＮＫ４ａ基因的高甲基化。但ｐｌ６ＩＮＫ４ａ基因甲基　化和表达与临床指标间无相关性。因此认为　ｐ１６ＩＮＫ４ａ基因启动子甲基化或表达缺失并不是结直　肠癌预后的因素口　。　在蛋白水平，Ｐ１６ＩＮＫ４ａ蛋自在结直肠癌中的阳　性表达率为４Ｏ．８　～８０．０　。本研究采用免疫组织　化学检查证实Ｐ１６ＩＮＫ４ａ蛋白在结直肠癌中的阳性表　达率为７５．Ｏ０％。尽管存在不同研究者所采用的阳性　判断界值不同等因素，但Ｐ１６ＩＮＫ４ａ蛋白在肿瘤组织　中的表达普遍高于癌旁组织和正常组织＿１　。有学　者Ｌ】５＿报道，ｐｌ６ＩＮＫ４ａ甲基化和表达可同时存在。　因此，在免疫组织化学检测中，Ｐ１６ＩＮＫ４ａ蛋白表　达水平并不能简单解读为表达上调或下调。　Ｐ１６ＩＮＫ４ａ蛋白在结直肠癌细胞中的阴性或弥漫性阳　性表达均与细胞癌变有关，显示的是癌细胞不同的细　胞周期机制：Ｐ１６ＩＮＫ４ａ蛋白呈现全阴性表达，预　示ｐｌ６基因缺失或启动子区的高甲基化是肿瘤细胞周　期异常的重要机制；当Ｐ１６ＩＮＫ４ａ蛋白呈现弥漫　强阳性核／质型表达时，说明Ｒｂ基因突变、缺失、甲基　化引起的Ｒｂ蛋白缺失、低表达或活性降低，或　ｃｙｃｌｉｎＤ１一ＣＤＫ４／６过度活化引起的Ｒｂ高磷酸化是肿　瘤细胞周期异常的重要机制。本研究结果显示，　Ｐ１６ＩＮＫ４ａ蛋白的阴性表达率仅为１８．７５　（１２／６４），　阳性表达率为７５．Ｏ０　（４８／６４），与既往认为结直肠癌　中存在普遍的ｐｌ６基因缺失或甲基化的观点不同，说　明２种不同表达模式预示结直肠癌存在不同的细胞周　期机制，提示由于Ｒｂ基因突变、缺失、甲基化引　起的Ｒｂ蛋白缺失、低表达或活性降低，或ｃｙｃｌｉｎＤ１－　ＣＤＫ４／６过度活化引的Ｐ１６ＩＮＫ４ａ蛋白代偿性高表达　可能是结直肠癌细胞周期异常的重要机制和重要　免疫表型标志特征。　本研究结果显示，Ｐ１６ＩＮＫ４ａ蛋白表达在性别、肿　瘤分期上差异无统计学意义，在未发生淋巴结或远处　转移组中表达（８８．８９　）明显高于发生淋巴结或远处　转移（５７．１４　）中的表达。有学者口　报道，Ｐ１６ＩＮＫ４ａ　蛋白阳性组结直肠癌患者术后５　ａ生存率（５５．１　）高　于阴性组（３６．６　），说明Ｐ１６ＩＮＫ４ａ蛋白表达与结直　肠癌的转移有关。　本研究结果提示，Ｐ１６ＩＮＫ４ａ蛋白高表达是结直　肠癌重要的免疫表型特征，反映不同的细胞周期　方式，不仅可作为结直肠癌诊断的重要分子靶标，也可　用于判断其发生机制和转移能力的评估。　参考文献　［１］Ｓｉｅｇｅｌ　Ｒ，Ｄｅｓａｎｔｉｓ　Ｃ，Ｊｅｍａｌ　Ａ．Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｎｃｅｒ　ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ，　２０１４［Ｊ］．ＣＡ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｊ　Ｃｌｉｎ，２０１４，６４（２）：１０４—１１７．　［２］宇龙，姜从桥，葛思堂，等．结直肠癌肝转移的外科治疗现况ＥＪ］．　中华全科医学，２０１５，１３（７）：１１７１－１１７３．　［３］汪海平，熊茂明．结直肠癌肝转移外科手术及靶向治疗［Ｊ］．临床　医学，２０１１，３１（４）：１０７—１０８．　［４］居峰，左君波，夏加增．结直肠癌筛查的研究进展［Ｊ＝．中华实用　诊断与治疗杂志，２０１３，２７（２）：１０５—１０７．　［５３杨福彪，骆峰．血清肿瘤标志物联合检测诊断结直肠癌价值［Ｊ］．　中华实用诊断与治疗杂志，２０１１，２５（１０）：９９５—９９６．　［６］　Ｂｏｎｅｌｌｉ　Ｐ，Ｔｕｃｅｉｌｌｏ　ＦＭ，Ｂｏｒｒｅｌｌｉ　Ａ，ｅｔ　ａ１．ＣＤＫ／ＣＣＮ　ａｎｄ　ＣＤＫＩ　ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ　ｆｏｒ　ｃａｎｃｅｒ　ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ　ａｎｄ　ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｉｔｙ［Ｊ］．　Ｂｉｏｍｅｄ　Ｒａｓ　Ｉｎｔ，２０１４，２０１４：３６１０２０．　［７］杨军，康安静，苏宝山，等．免疫组织化学检测结果判读进展［Ｊ］．　中华临床医师杂志，２０１４，８（２　Ｏ）：３６９９－３７０３．　［８］ＬａＰａｋ　ＫＭ，Ｂｕｒｄ　ＣＥ．Ｔｈｅ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｂａｌａｎｃｉｎｇ　ａｃｔ　ｏｆ　ｐ１６　（ＩＮＫ４ａ）ｉｎ　ｃａ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