第二节 染色体病

染色体病（chromommedisorder）是由于先天性染色体数目或（和）结构畸变而形成的疾病，常造成机体多发畸形、智力低下、生长发育迟缓和多系统的功能障碍，又称之为染色体畸变综合征（chromosomalaberrationsyndrome）。

正常情况下体细胞具有分别来自父、母双方的两个染色体组（单倍体），即23对染色体， 称为二倍体（diploid，2n）。按照各对染色体的大小、着丝粒位置的不同，可将染色体分为 A～G 7个组，将一个细胞的全部染色体按标准配对排列进行分析诊断，即是核型分析（karyotypeanalysis）。

（一）染色体畸变

人类染色体的畸变包括染色体数目异常和结构畸变两大类。

1．染色体数目异常 是由于染色体在减数或有丝时不分离，而使46条染色体固有数目增加或减少。如果是整个染色体组增减，产生整倍体变异，形成整倍体（eupioid）。有3个或3个以上染色体组的体细胞或个体又称多倍体（polyploid），按多倍体的染色体组数，可称为“三倍体”（triploid，3n）和“四倍体”（tetraploid，4n）。多倍体的遗传信息极度异常，多在胚胎期死亡而流产，临床上较为罕见。如果是个别染色体的增减，产生非整倍体变异，形成非整倍体（aneuploid）。常见的是在二倍体基础上，少数染色体的增

加形成超二倍体（hyperdiploid）或减少形成亚二倍体（hylmdiploid）。亚二倍体中比二倍体染色体数（2n）少一条染色体的形成该号染色体的单性体（monosomy），由于基因组的严重失衡，机体难以存活。染色体单体生存的唯一例证是Turner综合征，核型为45，X。超二倍体中比二倍体染色体数（2n）增加一条染色体形成该号染色体的三性体（trisomy），是最常见的染色体数目畸变的类型。如果染色体不分离发生在受精卵形成后的卵裂过程中的有丝不分离，或是某一染色体向某一极移动时由于某种原因而行动迟缓，不能进入子细胞，滞留在细胞质中，被分解而丢失产生嵌合体（mosaic），即体内存在两种或两种以上的细胞系。嵌合体中各种细胞系的类型及比例取决于发生染色体不分离时期的早晚，发生得愈晚，体内正常二倍体细胞所占比例愈大，临床症状也较轻。

2．染色体结构畸变 发生的基础是断裂，断裂后未能在原位重接，导致染色体重排，引起各种类型的染色体结构畸变。临床上常见的结构畸变有：缺失（deletion）、易位（translocation）、倒位（inversion）、插入（insertion）、环状染色体（ring chromosome）和等臂染色体（isochromosome）等。无论是哪一种结构畸变，均可使携载的基因在数量上或排列顺序上发生改变而导致疾病。断裂的片段形成易位后，基因没有缺失或增加的称平衡易位（balancedtranslocation），临床无症状，但这种平衡易位染色体携带者的子代易患染色

体病。

（二）染色体畸变的原因

1．母亲妊娠年龄过大 孕母年龄愈大，子代发生染色体病的可能性愈大，可能与母体卵细胞老化有关。

2．放射线 能诱发染色体畸变，畸变率随射线剂量的增高而增高，孕母接触放射线后，其子代发生染色体畸变的危险性增高。

3．病毒感染 EB病毒、流行性腮腺炎病毒、风疹病毒、肝炎病毒等都可造成胎儿染色体畸变。

4．化学因素 许多化学药物（如抗代谢药物、抗癫痫药物等）和农药、毒物（如苯、甲苯、砷等）可致染色体畸变增加。

5．遗传因素 染色体异常的父母可将畸变的染色体遗传给下一代。

（三）染色体病的临床特征

1．常染色体病 即常染色体数目异常或结构畸变所产生的综合征，其共同的特征为：①生长发育迟缓②智能发育落后③多发性先天畸形：内脏畸形、骨骼畸形、特殊面容、皮肤纹理改变。最常见的是21—三体综合征，其次是18—三体综合征，13—三体综合征及5P—综合征等。

2．性染色体病 即性染色体X或Y数目异常或结构的畸变。一般没有常染色体病严重，常伴有性征发育障碍或异常，

最常见的是Turner综合征、Klinefelter综合征，其次尚有XYY、多X等。

（四）染色体核型分析的指征

若出现以下情况则需考虑进行染色体核型分析检查：①怀疑患有染色体病者；②有多种先天性畸形；③明显生长发育障碍或智能发育障碍；④性发育异常或不全；⑤孕母年龄过大、不孕或多次自然流产史；⑥有染色体畸变家族史。

一、21—三体综合征

21—三体综合征（21trisomysyndrome）又称先天愚型或Down综合征，是人类最早发现且最常见的常染色体病。在活产婴儿中的发病率约为1／（600～800），即1．69'00～1．2％0，发病率随孕母年龄增高而增加。

[遗传学基础]

细胞遗传学特征是第21号染色体呈三体征（trisomy 21），其发生主要是由于生殖细胞在减数形成配子时，或受精卵在有丝时21号染色体发生不分离，使胚胎体细胞内存在一条额外的21号染色体。

[临床表现]

本病主要特征为智能落后、特殊面容和生长发育迟缓，并可伴有多种畸形。

1．智能落后 绝大部分患儿都有不同程度的智能发育障碍，随年龄的增长日益明显。嵌

合体型患儿若正常细胞比例较大则智能障碍较轻。 2．生长发育迟缓 患儿出生的身长和体重均较正常儿低，生后体格发育、动作发育均迟缓，身材矮小，骨龄落后于实际年龄，出牙迟且顺序异常；四肢短，韧带松弛，关节可过度弯曲；肌张力低下，腹膨隆，可伴有脐疝；手指粗短，小指尤短，中间指骨短宽，且向内弯曲。

3．特殊面容 出生时即有明显的特殊面容（图8—1），表情呆滞。眼裂小，眼距宽，双眼外眦上斜，可有内眦赘皮；鼻梁低平，外耳小；硬腭窄小，常张口伸舌，流涎多；头小而圆，前囟大且关闭延迟；颈短而宽。

4．皮纹特点 可有通贯手，手掌三叉点t移向掌心，atd角增大（图8—2），第5指有的只有一条指褶纹。

5．伴发畸形 约50％患儿伴有先天性心脏病，其次是消化道畸形。先天性甲状腺功能减低症和急性淋巴细胞性白血病的发生率明显高于正常人群，免疫功能低下，易患感染性疾病；外生殖器发育一般正常，但男孩可有隐睾、小阴茎，无生殖能力，女孩性发育延迟，少数可有生育。

[实验室检查]

（一）细胞遗传学检查 根据核型分析可分为三型：

1．标准型 约占患儿总数95％左右，是由于亲代（多数为母亲）的生殖细胞在减数时21号染色体不分离所致，

使患儿体细胞多一条额外的21号染色体，其核型为47，XY（或nC），+21。父母核型大都正常，仅极少数为家族遗传（母亲是21—三体患者）。

2．易位型 约占2．5％一5％，染色体总数为46条，其中一条是额外的21号染色体的长帖一条近端着丝粒染色体长臂形成的易位染色体，即发生于近着丝粒染色体的相互易位，称罗伯逊易位（Robertsoniantranslocation），亦称着丝粒融合。有D／G易位和G／G易位两类：

（1）D／G易位：最常见，D组中以14号染色体为主，其核型为46，XY（或XX），—14，／t（14q21q），少数为15号或13号染色体。这种易位型约半数为遗传性，即亲代中有14／21平衡易位染色体携带者，核型为45，XX（或XY），—14，—21，+t（14q21q）。

（2）G／G易位：此型易位中绝大多数为两条21号染色体发生着丝粒融合，形成等臂染色体，核型为46，XY（或XX），—21，+t（21q21q）。少数为21号与22号染色体之间的易位，核型为46，XY（或XX），—22，+t（2lq22q）。

3．嵌合体型 此型约占2％一4％，由于受精卵在早期过程中发生了21号染色体不分离，患儿体内存在两种细胞系，一为正常细胞，一为21—三体细胞，形成嵌合体，其核型为46，XY（或XX）／47，XY（或XX），+21。此型患儿按其异常细胞所占比例临床症状轻重不同。

（二）分子细胞遗传学检查

用荧光素标记的21号染色体的相应片段序列的探针，与外周血中的淋巴细胞或羊水细胞断原位杂交（即FISH技术），在本病患者的细胞中呈现三个21号染色体的荧光信号。

[诊断与鉴别诊断]

典型病例根据特殊面容、智能与生长发育落后、皮纹特点等不难作出临床诊断，但应作染色体核型分析以确诊，并确定型别。嵌合型、新生儿或症状不典型者，更需核型分析确诊。

本病应与先天性甲状腺功能减低症鉴别，后者有颜面粘液性水肿、头发干燥、皮肤粗糙、喂养困难、便秘腹胀等症状，可测血清TSH、T4和核型分析进行鉴别。

[遗传咨询]

标准型21—三体综合征的再发风险为1％，孕母年龄愈大，风险率愈高。女性患者中少数有生育能力的，子代发病概率为50％。易位型中，55％的D／G易位为散发，45％与亲代遗传有关。母亲为D／G平衡易位携带者，风险率为10％；父亲为D／G平衡易位携带者，风险率为4％。G／G易位绝大多数为散发，仅5％与遗传有关，双亲之一若为21q22q平衡易位携带者，子代发病风险率与D／G易位相似；若母亲为21q21q易位携带者，其风险率为100％。

对高危孕妇可作羊水细胞或绒毛膜细胞染色体检查进行

产前诊断。目前还可在孕中期筛查相关血清标记物。常用的三联筛查：即甲胎蛋白（AFP）、游离雌三醇（FE，）和绒毛膜促性腺激素（HCG）的检测。21—三体综合征胎儿的孕母血清AFP和FE3低于平均水平，HCG高于平均水平，对孕15—21周孕妇检测三项指标，结合孕母年龄，可计算其本病的危险度，其检出率在48％一83％，假阳性率为5％。

[治疗]

目前尚无有效的治疗方法，应注重对患儿的训练与教育，辅用丁—氨酪酸、谷氨酸、叶酸、维生素B6，以促进智能发育和体能改善。

二、先天性卵巢发育不全综合征

本病由Turner于1938年首先报道，故称为Turner综合征。1959年Ford等证实该病因性染色体X呈单体性所致。患者的性腺发育障碍，卵巢被条索状纤维组织所取代。Turner综合征的表型是女性，在活产女婴中约占0．4％。，其发生率低是因为X单体的胚胎不易存活，约99％的病例发生流产。该病也是人类唯一能生存的单体综合征。

Turner综合征主要临床特征为：生长迟缓，身材矮小（成人期身高135—140cm）；颈短或有颈蹼，后发际低；盾形胸，乳头间距宽；多痣和肘外翻；青春期五性征发育、原发性闭经、外生殖器呈幼稚型，婚后不育。患者常伴有其他先天畸形，如主动脉缩窄、肾脏畸形（马蹄肾、易位肾等），指（趾）

甲发育不良，第4、5掌骨较短、胫骨前突如镰刀状等。新生儿期即呈现身长、体重落后，颈部皮肤松弛，手、足背先天性淋巴性水肿。大多数患儿智能正常，但也有的学习能力较差。

患儿血清雌二醇水平低，滤泡刺激激素（FSH）、黄体生成素（LH）明显增高。性染色质检查为阴性。确诊必需作染色体检查，其核型有以下几种类型：①单体型：45，Ⅻ，是最多见的一型，具有典型症状。②嵌合型：45，X0／46，XX，若以46，XX细胞为主，症状多数较轻。约20％可有青春期发育，月经来潮，部分可有生育能力，但其自然流产率和死胎率均高，且子代患染色体畸变的风险率亦高。③X染色体结构畸变型：一条X染色体长臂或短臂缺失，如46，Xdel（Xq）或46，Xdel（Xp）；还有X等臂染色体，如46，Ⅺ（Xq）或46，Ⅺ（Xp）。

本病的治疗以改善其成人期最终身高和性征发育，保证患／LJb理健康为目的。争取早期确诊，尽早使用基因重组人生长激素，每晚0．15U／kg皮下注射，可使患儿身高明显增长。若其骨龄落后明显，可合并使用司坦唑醇（stanozolol，康力龙）每日25～50／~g／kg口服，效果更好。同时定期检测甲状腺功能和骨龄发育情况。当骨龄达12岁以上时，可开始给予口服小剂量雌激素治疗，以促进乳房和外生殖器发育。常用的有炔雌醇（10～20~g／d）或己烯雌酚（0．1—0．5mg

／d）或妊马雌酮（premarin），从每日310~g开始，根据临床效果逐步加量。

三、先天性睾丸发育不全综合征

先天性睾丸发育不全综合征（Klinefeltersyndrome）又称原发性小睾丸症，是男性不育的常见原因之一。患者体细胞中有一条额外的X染色体，影响了睾丸的正常发育。其发生率在男婴中约1‰。

患儿表型为男性，身材瘦高，青春期性发育障碍，睾丸小而硬，婚后不育。部分患者有皮肤细嫩，须毛少，声音高尖，甚至乳房发育。大多数患儿智能正常，但性格内向孤僻；少数有智能低下和精神异常。血清睾酮水平低下，FSH、LH水平增高，睾丸活检可见曲精管玻璃样变。染色体核型大都为47，XXY（占80％），其他尚有46，XY／47，XXY；46，XY／48，XXXY等嵌合型，少数为48，XXXY；49，XXXXY或50，XXXXYY等。

本病若及早确诊，自幼开始强化教育和训练，促进智能发育及正常性格形成。到11～12岁时，可采用长效睾酮制剂，如庚酸睾酮治疗，开始剂量每3周肌注50mg，每隔6～9个月增加50mg，直至成人维持量，每3周200mg。