黄酮类化合物药物代谢动力学研究进展
摘要】 各种资料表明，黄酮类化合物是一类有着很强生理活性的物质，在治疗心脑血管系统疾病方面疗效显著，近些年对黄酮类化合物的研究不断深入，本文综述了黄酮类化合物在体内的吸收、分布、代谢、排泄的药代动力学的最新进展，为黄酮类化合物的新药开发，质量控制打下基础。 【关键词】 黄酮类化合物 吸收 分布 代谢 Pharmacokinetics Research progress of flavonoid
Ou Bi-yun Liu Dai-hua （Guangxi Liuzhou city people’s Hospital 545006)
【Abstract】 The data suggest that Flavonoids are a kind of very strong physiological active substance. In the treatment of cerebral vascular disease has good curative effect. In recent years the research on Flavonoids in deepening. This article reviews the
flavonoid compounds in vivo absorption, distribution, metabolism, excretion of recent advances in pharmacokinetics. Lay the foundation of new drug development and quality control for flavonoid compounds.
【Key words】 flavonoid compounds absorption distribution metabolism 1、引言
黄酮类化合物包括黄酮、黄酮醇、二氢黄酮、异黄酮、花色素等。已确定结构的有4000多种[1],黄酮类化合物有广泛的生理活性，是很强的抗氧剂，可有效清除体内的氧自由基，如花青素、花色素可抑制油脂性过氧化物的全阶段溢出、阻止细胞的退化、衰老、阻止癌症的发生[2]。黄酮可以改善血液循环、降低胆固醇。被称花色苷酸的黄酮化合物可以降低血糖和抗氧化作用[3]，黄酮可以抑制炎性生物酶的渗出、增进伤口愈合和止痛，槲皮苷因具强抗组织胺性，可用于各类敏感症[4]。
黄酮类化合物具很强的生理活性，对该类化合物的药代动力学研究成为学者研究的热门，鉴于此笔者就目前国内外对黄酮类化合物的吸收，分布，代谢，排泄方面的研究进展做一综述。
2、黄酮类化合物在体内的吸收
黄酮类化合物在体内的吸收部位主要在小肠，通过被动转运的方式吸收入血。而胃黏膜吸收面积小，吸收较小肠差。黄酮类化合物是否跟糖基结合成苷而影响药物的吸收，Crespy等[5]研究表明,把槲皮素、异槲皮苷和芦丁同时给大鼠灌胃(ig)药30min后,槲皮素有38%消失,表明槲皮素被快速吸收,而芦丁和异槲皮素苷要水解成相应的苷元才被吸收。对比实验表明,饮食中的黄酮苷元部分在胃里可以被吸收,而苷却没有吸收。赵秀娟[6]等人研究摄入芹菜叶后芹菜素在体内的吸收、排泄。10名年龄在24～28岁,男女各半的健康受试者,平均体质指数(BMI)为20137kg/m2。按2g/(kg•bw)食用芹菜叶并食用不含芹菜素和毛地黄黄酮的食物。在摄入芹菜叶后4，6,7,8,9,10,11和28h,采集血样、收集24h全尿样。用高效液相色谱-电化学检测器(HPLC-ECD)检测血浆、红细胞和尿中芹菜素含量。结果显示受试者食用芹菜叶后血浆中芹菜素呈上升趋势，大部分以苷的形式存在，在小肠水解后才被吸收，吸收的速率也不一样。结肠也有一定的吸收。王俊[7]等考察银杏总黄酮在大鼠体内的肠吸收动力学特征，方法是对大鼠肠道的四个部位进行在体实验，计算比较总黄酮苷在各部的吸收速率常数和两个小时的累计吸收量，结果表明吸收速率按十二指肠，空肠，回肠，结肠依次下降，在100-400mg/ml范围内，吸收量跟浓度有很好的线性关系。西红花苷-1是查尔酮类化合物，[8]杜鹏，钱之玉研究经口服给药西红花苷-1的吸收情况，采用大鼠在体小肠回流实验，通过2和4h
恒温孵育实验，以及灌胃给药吸收及排泄实验，HPLC测定西红花苷-1的含量，结果显示在小肠回流4h后药量消失率为十二指肠10.1%，空肠9.55%，回肠9.15，结肠12.24%。在不同肠段的空白回流液中孵育4h，降解率为十二指肠9.85%，空肠10.85%，回肠11.49，结肠12.%。大鼠灌胃给药24h后粪及肠内容物药量占给药量的79.9%，在蒸馏水和空白肠液中孵育24h后，降解率为15.%，17.62%，大鼠血中和尿中未检测到西红花苷-1，表明西红花苷-1口服后不能以原型吸收，有少部分转化为苷元吸收，且浓度很低。 3、黄酮类化合物在体内的分布
游离的黄酮类化合物在体内分布快，而苷类要水解成相应的苷元，才能迅速分布。菊花含绿原酸、黄酮等成分，陈婷[9]研究表明木犀草素-7-O-β葡萄糖苷和芹菜素-7-O-β葡萄糖苷是其发挥抗氧化及舒血管作用的活性成分，在肠道微生物或小肠上皮细胞水解酶的作用下，会转化成相应的苷元而被吸收。以健康SD大鼠(雄性)随机分为4组，单次灌胃CME200mg/kg,各组分别于给药后0.17h、0.5h、4h、8h不同时间点处死，取出组织制成匀浆，经酸水解预处理后HPLC测定各个组织中木犀草素和芹菜素的药物浓度, 结果，在心、肝、脾、肺、肾、肌肉、睾丸和胃肠道等组织中均有分布。在胃和小肠中浓度最高，其次是肝、肾、肺组织，在脑、睾丸的分布较低；其在大多数组织中于给药后0.5h到达峰值,与血药浓度达峰时间相似。结论：木犀草素和芹菜素在各器官的分布过程中，在药后短时间内即达最大浓度，分布速度快、广泛。柳文媛，徐维露等[10]研究黄芩素及其主要代谢物黄芩苷在大鼠体内组织分布及排泄，给大鼠灌服黄芩素,原形药物及其主要代谢物在大鼠体内分布在20～40min及10h呈现双峰现象,与血药浓度曲线规律一致。给药20 min后肾组织中代谢物浓度显著高于原形,胃、肝及肠中原形药物浓度高于代谢物，肺中两者接近。排泄研究显示，大鼠胆汁与尿液中代谢物浓度远高于原形药物,而在粪便中以原形药物为主，黄芩素在大鼠体内吸收迅速，20～40min迅速分布至各主要脏器而发生生物转化。 4、黄酮类化合物在体内的代谢
黄酮类化合物进入体内后，一部分直接吸收进入体循环，在肝脏代谢灭活；一部分在小肠被肠道内的微生物代谢转化而吸收，进入体循环到达肝脏代谢灭活。 4.1在肠内的代谢 4.1.1肠内的水解代谢
水解反应是肠内进行的主要生物转化反应，是由肠内细菌具有β葡萄糖苷酶、β鼠李糖苷酶等催化完成。刘铁汉等[11]于离体人肠道菌培养液l000ml中，加入淫羊藿苷1000mg，37℃厌氧条件下培养24h后，得到代谢产物经鉴定为淫羊藿的苷元以及苷元的异戊烯基位置异构体。车庆明[12]等研究黄芩苷药物代谢产物的化学结构。方法是采用中药化学与现代仪器分析相结合，从口服黄芩苷的人尿液中，发现并鉴定了3个主要代谢产物的化学结构,黄芩苷苷元是主要药物代谢产物的中间体，它们在体内共存，构成黄芩苷的药效。Kim等[13]试验证实，人类肠道菌群产生α鼠李糖苷酶、β葡萄糖苷酶等，将槲皮素葡萄糖苷代谢为酚酸等物质；将槲皮素糖苷与人类小肠菌群共同培养后，主要生成槲皮素及3 ,4-二羟基苯乙酸。
4.1.2肠内的氧化代谢
黄酮类化合物在肠内的氧化代谢，主要是开环反应， 一般规律是黄酮类和黄烷酮类生成C6-C3型酚酸；黄酮醇类生成C6-C2型酚酸；黄烷醇生成C6-C2酚酸；异黄酮生成乙基酚类衍生物。
Winter[14]等研究槲皮素(quecretni)在人类肠菌作用下的代谢类型，发现榭皮素C3-C4键发生断裂，生成3，4-二羟基苯乙酸和间苯三酚，而槲皮素所具有的抗致癌活性也随之消失。 4.2肝脏的代谢
4.2.1肝脏的氧化代谢
肝细胞内的酶，最主要的是细胞色素P450。顾少君[15] 研究银杏黄酮山萘酚和异鼠李素在不同种族(鼠、犬和人)、不同来源(诱导与未诱导)的肝微粒体中的一相和二相代谢作用，取山萘酚(或异鼠李素)，分别与苯巴比妥(PB)、地塞米松(DEx)或β萘黄酮（BNF)诱导的鼠肝微粒体(1mg mL-1)蛋白质于37℃下共孵育，一定时间后加6%HClO10终止反应，10000r.min-1离心，取上清液，HPLC法测定山蔡酚(或异鼠李素)的剩余浓度。用LC-MS确定代谢产物的结构。结果显示山萘酚在BNF诱导的鼠肝微粒体中的一相代谢反应相对较强。孵育60min后，18.26%被代谢，其中一个代谢产物为槲皮素，而在对照组和其他诱导剂处理的微粒体中代谢甚微(代谢率为3～7%)。异鼠李素在不同鼠肝微粒体中代谢均不明显(代谢率为2～8%)。
4.2.2肝脏的结合反应
黄酮类化合物大多含有酚羟基,苷元和次苷吸收入血转运至肝脏被氧化代谢或与葡萄糖醛酸、硫酸等结合成酯，也可甲基化在尿中排泄。补阳还五汤中的黄芪，含有芒柄花素，毛蕊异黄酮，毛蕊异黄酮苷，杨东辉等[16]把“补阳还五汤”经口给予家免，在血清中检出32个色谱峰。其中，异黄烷葡萄糖醛酸苷、异黄烷硫酸酯和异黄酮葡萄糖醛酸已被鉴定。含酚羟基的黄酮类化合物都可能通过形成葡萄糖醛酸而排出体外，避免体内蓄积中毒。研究结果表明黄芪中的2’-经基-3’，4’-二甲氧基异黄烷-7-O-βD葡萄糖苷、7，3’-二经基-4’-甲氧基异黄酮和芒柄花黄素都可能通过这种形式排出体外。 5、结语
药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄，简称为药物的ADME。但药物代谢有可能使有效药物转变为毒性物质，因此，ADME改写为ADME/Tox，即药物的吸收、分布、代谢和排泄及毒性。要在新药开发的早期阶段对候选药物进行高通量的转运、生物转化、代谢和毒性研究。尽早作出综合评价。那么药物生物转化或代谢的研究在新药研究与开发上占有举足轻重的地位。目前国内外对黄酮类化合物的吸收分布和代谢研究尚处于初期阶段。有必要进一步丰富和提高黄酮化合物的体内分析方法,对于了解中药的作用机制、指导临床合理用药、优选用药方案、指导剂型改革和新药研究设计、提高中成药质量和疗效,推动中成药走向世界具有重要意义。 参 考 文 献
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