免疫与炎症相关信号通路
一、Jak/Stat Signaling:IL-6 Receptor Family
Jak和Stat是许多调剂细胞生长、分化、存活和病原体抗击信号通路中的关键部份。就有如此一个通路涉及到IL-6（gp130）受体家族，它帮忙调剂B细胞的分化，浆细胞生成和急性期反映。细胞因子结合引发受体的二聚化同时激活受体结合的Jak蛋白，活化的Jak蛋白对受体和自身进行磷酸化。这些磷酸化的位点成为带有SH2结构的Stat蛋白和接头蛋白的结合位置，接头蛋白将受体和MAP激酶，PI3激酶/Akt还有其他的通路联系在一路。受体结合的Stat蛋白被Jak磷酸化后形成二聚体，转移进入细胞核调剂目的基因的表达。细胞因子信号传导抑制分子（SOCS）家族的成员通过同源或异源的反馈减弱受体传递的信号。Jak或Stat参与其他受体蛋白的信号传导，在下面Jak/Stat利用表格中有这方面的列举。研究人员已经发觉Stat3和Stat5在一些实体肿瘤中被酪氨酸激酶而不是Jaks组成性激活。
JAK/STAT途径介导细胞因子的效应，如促红细胞生成素，血小板生成素，G-CSF，这些细胞因子别离是用于医治贫血，血小板减少症和中性粒细胞减少症的蛋白质类药物。该途径也通过干扰素介导信号通路，干扰素能够用来作为抗病毒和抗增殖剂。研究人员发觉，失调的细胞因子信号有助于癌症的发生。异样的IL-6的信号或致使自身免疫性疾病，炎症，癌症，如前列腺癌和多发性骨髓瘤的发生。Jak抑制剂目前正在多发性骨髓瘤模型中进行测试。Stat3具有潜在促癌性（原癌基因）,在许多癌症中持续的表达。在一些癌细胞中，细胞因子信号传导和表皮生长因子受体（EGFR）家族成员之间存在交流。
Jak激活突变是恶性血液病中要紧的分子机制。研究人员已经在Jak2假激酶域中发觉一个特有的体细胞突变（V617F），那个突变常常发生于真性红细胞增多症，原发性血小板增多症和骨髓纤维化症患者。那个突变致使Jak2的病理激活，同时激活操纵红细胞，巨核细胞和粒细胞增殖分化的促红细胞生成素（EPO），血小板生成素（TPO）和G-CSF等的受体。而Jak1的功能取得性体细胞突变已发觉存在于成人急性淋巴细胞性白血病当中。体细胞激活突变已经证明存在于小儿急性淋巴细胞白血病（ALL）患者中。另外，在儿童唐氏综合症B-ALL和小儿唐氏综合症患者中已发觉Jak2假激酶域R683（R683G或 deltaIREED）周围的突变。
一、NF-κB Signaling
NF-κB/Rel蛋白包括NF-κB2 p52/p100，NF-κB1 p50/plo5，c-Rel，RelA/p65和RelB。这些蛋白均形成二聚体转录因子，它们操纵的基因众多的生物学进程如先本性和取得性免疫，炎症，应激反映，B细胞形成，淋巴器官的生成。在经典的通路中，NF-κB/Rel与IκB结归并被其抑制。促炎症因子，LPS，生长因子和抗原受体激活IKK复合体(包括IKKβ，IKKα和NEMO)，后者磷酸化IκB蛋白，致使IκB蛋白被泛素化和溶酶体降解，于是NF-κB被释放出来。活化的NF-κB进一步被磷酸化激活并转移入核，NF-κB或单独或与其他转录因子如AP-1，Ets和Stat结合诱导靶基因的表达。在另一条NF-kB途径中，NF-κB2 p100/RelB复合体以未激活的状态停留在胞浆中。一些受体的激活，如LTβR，CD40和BR3激活激酶NIK，激活的NIK而后又激活IKKα复合体，后者对NF-κB2 p100的羧基端氨基酸进行磷酸化。磷酸化的NF-κB2 p100被泛素化并被蛋白酶体降解为NF-κB2 p52。最后形成具有完整转录活性的NF-κB2 p52/RelB复合体，转移进入细胞核并起始靶基因转录。在图中只列举了一部份已知的NF-kB的激活剂和靶基因。
一、Toll-like Receptors (TLRs) Pathway
Toll样受体(TLR，Toll-like receptor)识别独特的病原体相关的分子特点，在固有性免疫应答中起关键的作用。它们参与组成抗击入侵病原体的第一道防线，在炎症，免疫细胞调剂，存活和增殖中发挥显高作用。至今已发觉TLR家族的11个成员，其中TLR1,2,4,5,6定位于细胞表面，TLR3,7,8,9位于内质网和溶酶体上。TLR通路的信号传导从受体的胞内TIR结构域(Toll/IL-1 receptor domain)和与之结合一样含有TIR结构域的接头蛋白MyD88开始。当受到配体的刺激后，MyD88使激酶IRAK(IL-1 receptor associated kinase)结合到TLRs上，通过两个分子死亡结构域的彼此反映。IRAK-1被磷酸化而激活，然后与TRAF6结合，最后致使JNK和NF-kB的激活。Tollip和IRAK-M与IRAK彼此作用，对TLR通路进行负调剂。这些通路的其他模式包括由RIP1介导的依托TRIF诱导TRAF6信号传导和由ST2L, TRIAD3A, and
SOCS1介导的TIRAP下游信号传导的负。My88-非依托的通路被TRIF和TRAF3所激活，同时诱导IKKε/TBK1的招募，IRF3的磷酸化和干扰素β
的表达。含有TIR结构域的接头分子如TIRAP，TRIF和TRAM为特定的TLR形成特异的信号传导提供帮忙。TRAF3通过自身的降解在MyD88依托的和TRIF依托的信号中发挥重要的作用，它激活了MyD88依托的通路，并抑制了TRIF依托的通路（反之亦然）。
一、B Cell Receptor Signaling
B细胞抗原受体(BCR)由细胞膜免疫球蛋白分子(mIg)和所结合的Igα/Igβ (CD79a/CD79b)异质二聚体组成。mIg分子结合抗原后发生受体的聚集，而Igα/Igβ将信号向细胞内传导。受体的聚集专门快激活Src激酶家族中的Lyn，Blk和Fyn，Syk和Btk酪氨酸激酶。这就引发了“信号小体”的形成，它由BCR，之前提到的酪氨酸激酶，配体蛋白分子如CD19和BLNK，和信号酶如PLCγ2, PI3K, and
Vav等多种成份组成。由信号小体发出的信号继而激活复杂的信号传递级联反映，其中包括多个接头蛋白，激酶，磷酸酶，GTP酶和转录因子。这将致使细胞在代谢，基因表达和细胞骨架组织等方面发生转变。BCR信号传导通路的复杂性能够致使产生许多不同的结果，包括存活，耐受，分化，凋亡，增殖和分化成产生抗体的细胞或经历B细胞。细胞反映的实际结果取决于多方面的因素，如细胞的成熟状态，抗原性，BCR信号存在的时刻和强度，还有其他受体信号如CD40、IL-21受体和BAFF-R等。已知一些其他的跨膜蛋白，其中有一些也是受体，对BCR信号传递中的一些分子元件有特异的调剂作用。在上图顶用黄颜色标记的确实是其中的一部份，例如CD45，CD19，CD22，PIR-B，和FcγRIIB1(CD32)。BCR信号传导的时长和强度受BCR内化和负反馈回路的，包括那些参与Lyn/CD22/SHP-1通路分子，Cbp/Csk通路分子,SHIP，Cbl，Dok-1，Dok-3，FcγRIIB1，PIR-B和BCR的内在化。在体内，B细胞常常被抗原提呈细胞激活，抗原提呈细胞能够捕捉抗原并把它呈递在细胞表面。B细胞被这种膜相关抗原激活时需要BCR诱导的细胞骨架重组。请参考Akt/PKB信号通路图、NF-kB信号通路图和actin的动态调剂图了解关于这些通路更详细的信息。
一、T Cell Receptor Signaling
T细胞受体(TCR)激活后向几条决定细胞命运的通路传递信号，这些通路调剂细胞因子产生，细胞存活，增殖和分化。TCR激活的初期事件是淋巴细胞蛋白酪氨酸激酶(Lck, lymphocyte protein-tyrosine kinase)对TCR/CD3复合体胞内部份的ITAM结构域的磷酸化，ITAM为免疫受体酪氨酸活化基序(immunoreceptor tyrosine-base activation motif),
CD45受体酪氨酸磷酸酯酶调剂Lck和其他Src家族酪氨酸激酶的磷酸化状态和活性。ζ-链结合蛋白激酶(Zap-70,ζ-chain associatedprotein kinase)被召集到TCR/CD3上并被活化，然后它增进下游接头蛋白和支架蛋白的结合和磷酸化。SLP-76被Zap-70磷酸化后进一步增进其他分子的结合，如Vav，接头蛋白NCK和GADS, 还有诱导型T细胞激酶(ITK, inducible T cell kinase)。ITK磷酸化磷脂酶Cγ1(PLCγ1, phospholipase Cγ1), 后者水解磷脂酰肌醇4，5-二磷酸(PIP2,phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate)生成第二信使二酰甘油(DAG，diacylglycerol)和三磷酸肌醇(IP3，inositol trisphosphate)。DAG激活PKCθ和MAPK/Erk通路，二者都增进NF-kB激活。IP3释放内质网中的Ca2+，增进胞外的Ca2+通过钙离子激活的Ca2+通道进入细胞。结合上Ca2+的钙调蛋白激活钙调蛋白磷酸酶，后者通过转录因子NFAT增进IL-2的转录。在这些通路中的某些点上存在反馈回路，许诺信号通路在不同的细胞和环境下产生不同的结果。从其他细胞表面受体（如CD28和LFA-1）上同意的信号整合到TCR信号通路中进一步对细胞的反映做出调剂。