TLR5在非小细胞肺癌组织中的表达及临床意义

肿瘤药学２０１４年４月第４卷第２期Ａｎｔｉ—ｔｕｍｏｒ　Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ａｐｒｉｌ　２０１４，Ｖｏ１．４，Ｎｏ．２　一ｌ２１一　ＴＬＲ５在非小细胞肺癌组织中的表达及临床意义★　周　辉　，陈建华　，罗永忠　，肖　玲　，易　青　，易辉煌　，李室，湖南　长沙，４１００１３；坤南大学湘雅医院肿瘤科，湖南摘要：目的芳　，钟美佐　长沙，４１００７８）　（－中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院内一科，湖南　长沙，４１００１３；　中南大学湘雅医学院组织学与胚胎学教研　探讨Ｔｏｌｌ样受体５（Ｔｏｌｌ　ｌｉｋｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　５，ＴＬＲ５）在非小细胞肺癌（ｎｏｎ—ｓｍａｌｌ—ｃｅｌｌ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ，　ＮＳＣＬＣ）组织中的表达及临床意义。方法以及分化程度的关系。结果应用免疫组化法检测和比较１０９例ＮＳＣＬＣ组织及６０例癌旁正常肺组　织中ＴＬＲ５蛋白的表达，并分析ＮＳＣＬＣ组织中ＴＬＲ５的表达与患者年龄、性别、吸烟史、组织学类型、淋巴结转移　ＮＳＣＬＣ组织中ＴＬＲ５蛋白的阳性表达率为６５．１％（７１／１０９），显著高于癌旁正常肺组　ＴＬＲ５蛋白在ＮＳＣＬＣ组织中的表达增加，可能在ＮＳＣＬＣ的发生　织的１６．７％（１０／６０），差异有统计学意义（Ｐ＜Ｏ．００１）。ＮＳＣＬＣ组织中ＴＬＲ５蛋白阳性表达率与ＮＳＣＬＣ患者的组织　学分型及吸烟史有显著相关性（尸＜０．０５）。结论发展中起重要作用。　关键词：非小细胞肺癌；ＴＬＲ５；表达；临床意义　中图分类号：Ｒ７３４．２文献标识码：Ａ文章编号：２０９５－１２６４（２０１４）０２—０１２１一Ｏ５　ｄｏｉ：１０．３９６９￣．ｉｓｓｎ．２０９５—１２６４．２０１４．０２４　Ｔｈｅ　Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ａｎｄ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｓｉｇｎｉｉｃａｎｃｅ　ｆｏｆ　ＴＬＲ５　ｉｎ　Ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ　Ｃｅｌｌ　Ｌｕｎｇ　Ｃａｒｃｉｎｏｍａ★　ＺＨＯＵＨｕｉ１，ＣＨＥＮＪｉａｎｈｕａ　，ＬＵＯＹｏｎｇｚｈｏｎｇ１，ＸＩＡＯＬｉｎｇ￣，ＹＩＱｉｎ￣，ＨＨｕｉｈｕａｎｇＩ，ＬＩＦａ，　，ＺＨＯＮＧＭｅｉｚｕｏ　（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣｈｅｓｔＩｎｔｅｒｎａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ　ＴｕｍｏｒＨｏｓｐｉｔａｌＸｉａｎｇｙａＳｃｈｏｏｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅｏｆＣｅｔｎｒａｌＳｏｕｔｈ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，　Ｃｈａｎｇｓｈａ，Ｈｕｎａｎ，４１００１３，Ｃｈｉｎａ；２Ｄｅｐａｒｔｅｎｔｍ　ｏｆＨｉｓｔｏｌｏｇｙａｎｄＥｍｂｒｙｏｌｏｇｙ，Ｓｃｈｏｏｌ　ｆＢａｏｓｉｃＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，　Ｃｅｎｔｒａｌ　ｓ０　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈａｎｇｓｈａ，Ｈｕｎａｎ，４１００１３，Ｃｈｉａ；ＳｎＤｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｆＯｎｔｏｏｌｏｇｙ，Ｘｉａｎｇｙａ　ＨｏｓｐｈａＬ　Ｃｅｎｔｒａｌ　ＳｏｕｔｈＵｎｉｅｒｖｓｉｔｙ，Ｃｈａｎｇｓｈａ，Ｈｕｎａｎ，４１００７８，Ｃｈｉａ）ｎ　Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｔｏ　ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ　ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ａｎｄ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｃｅｓ　ｏｆ　ＴＬＲ５　ｉｎ　ｎｏｎ—ｓｍａｌｌ　ｃｅｌｌ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ　ｆＮＳＣＬＣ）．Ｍｅｔｈｏｄｓ　ＴＬＲ５　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓ　ｉｎ　１０９　ｐｒｉｍａｒｙ　ＮＳＣＬＣ　ｔｉｓｓｕｅｓ　ａｎｄ　６０　ｍａｔｃｈｅｄ　ｎｏｒｍａｌ　ｌｕｎｇ　ｔｉｓｓｕｅｓ　ｗｅｒｅ　ｄｅｔｅｃｔｅｄ　ｂｙ　ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ｓｔａｉｎｉｎｇ，ａｎｄ　ｔｈｅ　ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ＴＬＲ５　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ａｎｄ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ａｎｄ　ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ　ｏｆ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ＮＳＣＬＣ　ｗｅｒｅ　ａｎａｌｙｚｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ｔｈｅ　ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｒａｔｅ　ｏｆ　ＴＬＲ５　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ＮＳＣＬＣ　ｔｉｓｓｕｅｓ　ｗａｓ　ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔｌｙ　ｈｉｇｈｅｒ　ｔｈａｎ　ｔｈａｔ　ｏｆａｄｊａｃｅｎｔ　ｎｏｒｍａｌ　ｌｕｎｇ　ｔｉｓｓｕｅ　ｆ１６．７％ＵＳ．６５．１％，Ｐ＜０．ｏ１０）．Ｔｈｅ　ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｒａｔｅ　ｏｆＴＬＲ５　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｗａｓ　ｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｔｕｍｏｒ　ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ　ｇｒａｄｅ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｈｉｓｔｏｒｙ　ｏｆ　ｓｍｏｋｉｎｇ　＜０．ＯＯ１）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ　Ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ＴＬＲ５　ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔｌｙ　ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　ｉｎ　ＮＳＣＬＣ　ｔｉｓｓｕｅｓ，ｗｈｉｃｈ　ｍａｙ　ｐｌａｙ　ａｎ　ｉｍｐｏｒｔｎｔ　ａｒｏｌｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｏｎｃｏｇｅｎｅｓｉｓ　ａｎｄ　ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ＮＳＣＬＣ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：ＮＳＣＬＣ；ＴＬＲ５；Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ；Ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｃｅ　刖昌　中的一员，是一类参与天然免疫的重要蛋白质分　子，也是一类从果蝇到人类进化高度保守的模式识　肺癌是最常见的恶性肿瘤，发病率高，生存率　低，预后差，居恶性肿瘤死亡率首位…。非小细胞　肺癌（ｎｏｎ—ｓｍａｌｌ—ｃｅｌｌ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ，ＮＳＣＬＣ）约占肺癌　的８０％～８５％。Ｔｏｌｌ样受体５（Ｔ０ｌｌ　ｌｉｋｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　５，　别受体（ｐａｔｔｅｒｎ　ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＰＲＲ）＿２］，在固有　免疫应答的启动中发挥重要作用。研究发现，ＴＬＲ５　在许多物种的不同器官、组织和细胞中均有表达，　与肿瘤的发生发展密切相关　］，但有关ＴＬＲ５在　ＴＬＲ５）是Ｔｏｌｌ样受体家族（Ｔｏｌｌ—ｌｉｋｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＴＬＲｓ）　・基金项目：湖南省科技厅科技计划项目资助（２０１２ＳＫ３２４９）；湖南省医药卫生科研计划课题项目资助（Ｂ２０１２—０９８）。　作者简介：周辉，男，副主任医师，研究方向：胸部肿瘤，Ｅ—ｍａｉｌ：ｚｈｏｕｈｕｉ＠ｈｎｓｚｌｙｙ．ｃｏｍ。　通讯作者：钟美佐，男，教授，研究方向：肿瘤内科学，Ｅ—ｍａｉｌ：ｍｅｉｚｕｏｚｈｏｎｇ＠ＣＳＵ．ｅｄｕ．ｃｎ。　肿瘤药学２０１４年４月第４卷第２期Ａｎｔｉ—ｔｕｍｏｒ　Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ａｐｒｉｌ　２０１４，Ｖｏ１．４，Ｎｏ．２　ＮＳＣＬＣ中表达的研究并不多见。本研究旨在通过　免疫组化技术检测ＴＬＲ５在ＮＳＣＬＣ组织中的表达，　并探讨ＴＬＲ５在ＮＳＣＬＣ发生发展中可能的作用及　意义。　１材料与方法　１．１　临床资料随机选取湖南省肿瘤医院２０１　１年　１月　２０１　１年１２月肺癌手术切除标本１０９例。患　者术前均未接受化疗和放疗，排除慢性阻塞性肺疾　病、肺炎等呼吸系统疾病，并且病理资料完整。用　ｌ０％固定标本后，石蜡包埋，连续４“ｍ切　片１０张，经病理检查均确诊为ＮＳＣＬＣ。另选６０例　距肿瘤边缘５　ｃｍ以上的癌旁肺组织作为对照，均　经组织学检测为正常肺组织。本组１０９例ＮＳＣＬＣ　患者中，男性８８例，女性２ｌ例，男女比例为４．２：１；　年龄范围为４０～７１岁，中位年龄５７．１岁；组织学类　型：鳞癌６０例，腺癌２８例，鳞腺癌１５例，其它病理　类型６例；分化程度：高一中分化６例，中分化６６　例，中一低分化ｌ６例，低分化２１例；按照国际抗癌　联盟（Ｕｎｉｏｎ　ｆｏｒ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｏｎｔｒｏｌ，ＵＩＣＣ）肺　癌ＴＮＭ分期标准（２００９年第７版），Ｉ期ｌ２例，Ⅱ期　３２例，Ⅲ期６５例；有淋巴结转移者６３例，无淋巴　结转移者４６例。　１．２实验试剂兔抗人ＴＬＲ５多克隆抗体ａｂ４７０９３　购自美国ａｂｃａｍ公司，通用型ＰＶ２９０００工作液试剂　盒（内含聚合物辅助剂、辣根过氧化物酶标记的羊　抗兔ＩｇＧ抗体）及ＤＡＢ显色试剂盒均购自北京中杉　金桥生物技术有限公司。　１．３方法　每例石蜡标本连续切片２张，厚４／ａｍ，其中一　张常规ＨＥ染色，采用盲法请一位有经验的病理科　医师重新进行病理诊断；另一张做ＴＬＲ５蛋白免疫　组化染色，操作步骤：石蜡切片脱蜡至水，３％Ｈ：Ｏ：　室温孵育１０　ｍｉｎ，以消除内源性过氧化物酶的活　性；ＰＢＳ冲洗２　ｍｉｎ×３次；滴加适当比例（１：１００）稀　释的一抗，４℃过夜；ＰＢＳ冲洗２　ｍｉｎ×３次；加聚合　酶辅助剂，室温９呼育１０　ｍｉｎ，ＰＢＳ冲洗２　ｒａｉｎ　Ｘ　３次；　加辣根酶标记羊抗兔ＩｇＧ多聚体作为二抗，室温孵　育３０　ｍｉｎ，ＰＢＳ冲洗２　ｍｉｎ×３次；ＤＡＢ显色，苏木　素复染，中性树胶封片。以ＰＢＳ代替一抗作阴性　对照。　１．４判断标准细胞质和（或）细胞膜染成棕黄色　／棕褐色为ＴＬＲ５阳性。在光学显微镜下计数，随　机选取ｌ０个高倍（４００×）视野计算细胞总数及阳　性细胞数，每张切片的ＴＬＲ５阳性细胞率即平均每　１００个细胞中所含阳性细胞的个数。阳性率＜１０％　为阴性（一），≥１０％为阳性（＋），≥７５％为强阳性　（＋＋）。　１．５统计学分析所得数据采用ＳＰＳＳ　１　７．０统计软　件分析处理，组问率的比较采用ｘ　检验及Ｆｉｓｈｅｒ　确切概率法，以Ｐ＜０．０５为有显著性差异、Ｐ＜０．０１　认为有非常显著性差异的标准。　２结果　２．１　ＴＬＲ５蛋白在ＮＳＣＬＣ组织中的表达ＴＬＲ５　蛋白主要表达于肺癌细胞的细胞质或细胞膜，表现　为棕黄（褐）染色　图１）。在１０９例ＮＳＣＬＣ组织中，　ＴＬＲ５蛋白的阳性表达率为６５．１％。在６０例癌旁　正常肺组织中，ＴＬＲ５蛋白的阳性表达率为ｌ６．７％，　且主要表达在支气管上皮细胞的细胞膜和细胞质，　肺泡及肺问质未见表达。ＮＳＣＬＣ组织中ＴＬＲ５蛋白　的阳性表达率明显高于癌旁正常肺组织（Ｐ＜０．０１）　（表１）。　表１　癌旁正常肺组织和ＮＳＣＬＣ肺组织￣ＴＬＲ５表达的比较　Ｔａｂ．１　Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ＴＬＲ５　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ＮＳＣＬＣ　ｔｉｓｓｕｅ　ａｎｄ　ａｄｊａｃｅｎｔ　ｎｏｒｍａｌ　ｌｕｎｇ　ｔｉｓｓｕｅ　２．２　ＴＬＲ５蛋白表达与ＮＳＣＬＣ患者临床病理特　征的关系　比较不同临床病理参数ＮＳＣＬＣ患者　癌组织中ＴＬＲ５蛋白的表达情况，结果显示有吸　烟史的ＮＳＣＬＣ患者癌组织中ＴＬＲ５的阳性表达率　为７８．１％，显著高于无吸烟史的患者（５６．１％），差　异有统计学意义（Ｐ＜０．０５）；中分化程度以上（含　中分化）的ＮＳＣＬＣ患者癌组织中ＴＬＲ５蛋白的阳　性表达率明显低于分化程度低的ＮＳＣＬＣ（５８．３％　ＶＳ．７８．４％，Ｐ＜０．０５）；鳞癌、腺癌、鳞腺癌及其它　肿瘤药学２０１４年４月第４卷第２期Ａｎｔｉ—ｔｕｍｏｒＰｈａｒｍａｃｙ，Ａｐｒｉｌ　２０１４，Ｖｏ１．４，Ｎｏ．２　一ｌ２３一　注：ａ．癌旁正常组织（含支气管）；ｂ．癌旁正常组织（肺间质）；　．肺鳞癌；ｄ．肺腺癌；ｅ．鳞腺癌。　Ｎｏｔｅ：ａ．ａｄｊａｃｅｎｔ　ｎｏｒｍａｌ　ｔｉｓｓｕｅｓ（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　ｂｒｏｎｃｈｕｓ）；ｈ．ａｄｊａｃｅｎｔ　ｎｏｒｎｌａ］ｔｉｓｓｕｅｓ（ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ　ｌｕｎｇ；ｃ．ｓｑｕａｍｏｕｓ　ｃｅｌｌ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ；ｄ　ｕｎｇ　ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ；ｅ．ｓｑｕａｍｏｕｓ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ．　图１　ＴＩ　Ｒ５在ＮＳＣＬＣ组织和癌旁组织中的表达　Ｆｉｇ．１　ＴＬＲ５　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ＮＳＣＬＣ　ｔｉｓｓｕｅ　ａｎｄ　ａｄｊａｃｅｎｔ　ｎｏｒｍａｌ　ｌｕｎｇ　ｔｉｓｓｕｅ　ｄｅｔｅｃｔｅｄ　ｂｙ　ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ｓｔａｉｎｉｎｇ　类型ＮＳＣＬＣ组织中ＴＬＲ５蛋白表达的阳性率分别　为６５％、８２．１％、５０％和２０％，组间差异有统计学　意义（Ｐ＜０．０５），两两比较后发现：腺癌与鳞腺癌之　问的差异有统计学意义（Ｊｐ＝０．０２５），鳞癌与其它类　型问的差异有统计学意义（Ｐ＝０．０４７），腺癌与其它　类型问的差异有统计学意义（Ｐ＝０．０１３）；≥６０岁　的ＮＳＣＬＣ患者组织中ＴＬＲ５蛋白的表达阳性率为　者比较无显著性差异（尸＞０．０５）；男性患者ＴＬＲ５蛋　白的阳性表达率为５５．７％，女性为５７．１％，无显著　性差异（Ｐ＞０．０５）；有淋巴结转移患者的ＴＬＲ５蛋白　阳性表达率为６５．１％，无淋巴结转移的为６５．２％，　两者比较无显著性差异（Ｐ＞０．０５）；Ｉ期患者ＴＬＲ５　蛋白的阳性表达率为５４．５％，Ⅱ期为６４．６％，ｍ期　为７１．８％，ＴＬＲ５蛋白的阳性表达率与ＴＮＭ分期无　显著相关性（尸＞０．０５）（表２）。　７４％，＜６０岁的患者组织巾的阳性率为５７．６％，两　表２　ＴＬＲ５的蛋白表达与ＮＳＣＬＣ患者Ｉ临床病理特征的关系　Ｔａｂ．２　Ｔｈｅ　ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ＴＬＲ５　ａｎｄ　ｃｈｎｉｃｏｐａｔｈｏ１ｏ画ｃａ１　ｆｅａｔｕｒｅｓ　ｏｆ　ＮＳＣＬＣ　肿瘤药学２０１４年４月第４卷第２期Ａｎｔｉ—ｔｕｍｏｒ　Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ａｐｒｉｌ　２０１４，Ｖｏ１．４，Ｎｏ．２　３讨论　近年来，ＮＳＣＬＣ的发病率在世界范围内呈上升　趋势，患者也趋向年轻化，其发生、发展和转移是　一个极其复杂的多基因异常的过程［６］。研究　ＮＳＣＬＣ的病因，阐明其发病机制并寻找新的治疗靶　点具有重要的临床意义。　ＴＬＲ５是ＴＬＲｓ家族的重要成员，也是参与机体　先天免疫的重要分子。在不同物种中ＴＬＲ的基因　分布不尽相同，人的ＴＬＲ５基因位于ｌｑ４１—４２。ＴＬＲ５　蛋白不仅广泛表达于肺、胸腺、肝脏、肠上皮细胞以　及肠固有层的树突状细胞等正常细胞上，还在炎症　结肠上皮细胞、口腔舌鳞状癌细胞、人胃癌细胞和　乳腺癌细胞中表达。ＴＬＲ５可以识别病原微生物的　ＰＡＭＰｓ，激活信号通路，促进致炎因子的分泌，在机　体粘膜的免疫防御中起着重要作用。本研究结果显　示ＴＬＲ５在正常肺组织支气管上皮有表达或弱表达，　而在肺泡间质不表达，其原因可能是外源性ＴＬＲ５配　体（如细菌鞭毛蛋白）刺激支气管上皮，ＴＬＲ５活　化下游信号通路，启动正常肺组织支气管粘膜的免　疫防御，参与构筑防御感染的粘膜屏障。　动物实验研究表明ＴＬＲｓ在肿瘤发展中起重要　作用，而这一观点在人的乳腺癌、前列腺癌、淋巴　瘤、鼻咽癌以及直肠癌等研究中也得到了验证Ｅ７，８１。　肺脏借呼吸管道与外界环境相通，常有不同类型的　病原微生物侵犯，并可能引起下呼吸道的炎症。研　究显示，肺部的炎性疾病（如肺炎、肺结核等）与肺　癌相关，且在一定程度上肺癌的发生与其局部持　续炎症状态有关ｉ　Ｊ。处于静止状态的支气管干细　胞可以受到慢性持续性的炎症刺激，发生增殖并　导致上皮细胞癌变【　］。Ｖａｇｕｌｉｅｎｅ　Ｎ等【“］对比了４Ｏ　例慢性阻塞性肺疾病（ｃｈｒｏｎｉｃ　ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ　ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ｄｉｓｅａｓｅ，ＣＯＰＤ）患者、１３９例肺癌患者、５５例合并　ＣＯＰＤ的肺癌患者及３０例正常人，发现伴有和不伴　有ＣＯＰＤ的肺癌患者其外周血中中性粒细胞数目　和中性粒细胞与淋巴细胞的比例均明显高于ＣＯＰＤ　患者，表明肺癌患者局部和全身的炎症程度均高　于ＣＯＰＤ患者，而与其是否伴有ＣＯＰＤ无关。本研　究中，ＴＬＲ５蛋白在ＮＳＣＬＣ组织中的阳性表达率达　６５．１％，显著高于正常肺组织，提示ＴＬＲ５蛋白的表　达上调可能在肺癌的发生发展过程中起重要作用。　炎症在肿瘤的发生、发展中起着重要的作用，　目前普遍认为慢性炎症可增加罹患肿瘤的危险『生。　尽管引起肺部炎症的原因很复杂，但有许多证据显　示，导致慢性呼吸道炎症、肺部损伤的主要原因之　一是主动吸烟。被吸人呼吸道的烟雾中包含大量　有毒颗粒，这些有毒物质反复损伤呼吸道上皮细　胞，导致巨噬细胞、ＤＣ、粒细胞和活化的淋巴细胞　等大量炎性细胞聚集，使呼吸道上皮细胞周围的　微环境发生改变。吸烟不但是引起肺癌的首要原　因，而且与慢性支气管炎和慢性阻塞性疾病密切　相关。研究发现吸烟可导致ＣＯＰＤ患者ＣＤ８　Ｔ细　胞的ＴＬＲ４和ＴＬＲ９表达增加ｈ　。本研究也显示，　ＴＬＲ５蛋白的表达与患者的年龄、性别、ＴＮＭ分期及　是否有淋巴结转移均无明显关系，但与患者是否吸　烟有关，有吸烟史的ＮＳＣＬＣ患者癌组织中ＴＬＲ５的　表达显著高于不吸烟者。这可能是因为有吸烟史　的肺癌患者支气管上皮长期暴露于香炯烟雾刺激，　可引起ＴＬＲ５和局部炎性分子表达增加，致使先天　性免疫失衡、组织损伤，进而促进癌变的发生。因　此，吸烟可能是影响ＴＬＲ５参与肺癌进程的一个危　险因素。值得一提的是，长期被动吸烟也可能导致　主动吸烟的类似效果。有调查显示，丈夫吸炯的女　性患肺癌的风险比丈夫不吸炯的女性高２０％左右。　因此，在临床资料收集过程中，对丁自身不吸烟的　ＮＳＣＩ　Ｃ女Ｉ生患者，应该详细了解其是否经常处于被　动吸烟状态。　Ｐｉｍｅｎｔｅｌ—Ｎｕｎｅｓ　Ｐ等研究胃不典型增生中　ＴＬＲ２、ＴＩ＿　Ｒ４及Ｔｌ　Ｒ５的表达，发现从正常胃组织、　胃炎组织到胃不典型增生一Ｌ述３种ＴＬＲ　ｓ的表　达逐渐增高，说明胃癌相关的胃部病变的进展与　ＴＬＲｓ的表达增加有关，这些ＴＬＲ的高表达可能在　胃癌进程中发挥作用Ｉ】　Ｊ。ＴＬＲ５和ＴＬＲ９在宫颈正　常鳞状上皮不表达或表达低，但在宫颈低级别上皮　内病变、高级别上皮内病变、鳞癌中的表达逐渐增　加【１４．１５￣。我省ＮＳＣＬＣ中鳞癌最多，但我们检测的　１０９例ＮＳＣＬＣ癌组织发现：ＴＩ　Ｒ５表达阳性率在腺　癌中最高，鳞癌次之，鳞腺癌位居第一二，腺癌与鳞　腺癌间的差异具有统计学意义。此外，ＴＬＲ５蛋白　的表达与ＮＳＣＬＣ的分化程度相关，分化程度越低，　肿瘤药学２０１４年４月第４卷第２期Ａｎｔｉ—ｔｕｍｏｒ　Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ａｐｒｉｌ　２０１４，Ｖｏ１．４，Ｎｏ．２　—１２５一　ＴＬＲ５蛋白表达阳性率就越高，提示ＴＬＲ５的表达阳　性率可能是判断ＮＳＣＬＣ恶性程度的潜在指标。　Ｌｉｏｎ　Ｍ等采用基因芯片研究人乳腺癌细胞株　ＭＣＦ一７，发现ＴＬＲ５是ｐ５３新的靶分子，ｐ５３与雌激　素受体结合可以诱导激活新的基因表达，影响肿瘤　细胞的微环境｜ｌ　。肿瘤微环境是一个复杂的综合系　统，不仅包括上皮细胞、肿瘤细胞及多种基质细胞如　成纤维细胞、免疫细胞、炎性细胞等，还包括细胞周　围的大量趋化因子、细胞因子等。由于肿瘤微环境　缺氧、酸中毒、产生大量细胞因子和趋化因子，这些　炎性因子可持续向肿瘤细胞提供转化、抗凋亡和促　Ｉ　ｎｏｎ—ｓｍａｌｌ　ｃｅｌ１　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｌＪｊ．Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｃａｎｃｅｒ，　２００４，２３（２）：１８５—１８８．［郑智，潘铁成，李军，等．Ｉ期非小　细胞肺癌淋巴结微转移与预后关系的Ｍｅｔａ分析［Ｊ］．癌　症，２００４，２３ｆ２１：１８５－１８８．　［７ｊ　Ｅｉ－Ｏｍａｒ　ＥＭ，Ｎｇ　ＭＴ，Ｈｏｌｄ　ＧＬ．Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ　ｉｎ　Ｔｏｌｌ—　ｌｉｋｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｇｅｎｅｓ　ａｎｄ　ｒｉｓｋ　ｏｆ　ｃａｎｃｅｒ　ｌＪＪ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００８，　２７ｆ２１：２４４—２５２．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓｉ．ｏｎｃ．１２１０９１２．　［８］　Ａｐｅｔｏｈ　Ｌ，Ｔｅｓｎｉｅｒｅ　Ａ，Ｇｈｉｒｉｎｇｈｅｌｌｉ　Ｆ，ｅｔ　ａ１．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｉｎ—　ｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｄｙｉｎｇ　ｔｕｍｏｒ　ｃｅｌｌｓ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｉｎｎａｔｅ　ｉｍｍｕｎｅ　ｓｙｓｔｅｍ　ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ　ｔｈｅ　ｅｆｆｉｃａｃｙ　ｏｆ　ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ　ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ　ｔｈｅｒａｐｉｅｓ　ｌＪｊ．Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２００８，６８（１　１）：４０２６—４０３０．ｄｏｉ：　１０．１　１５８　）００８—５４７２．ＣＡＮ一０８一Ｏ４２７．　［９］Ｅｎｇｅｌｓ　ＥＡ．Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ｌｕｎｇ　ｃａｎ—　ｃｅｒ：ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ｅｖｉｄｅｎｃｅ　ｌＪｊ．Ｅｘｐｅ￣Ｒｅｖ　Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ　Ｔｈｅｒ。２ｏ０８，８ｆ４１：６０５－６１５．ｄｏｉ：１０．１５８６／１４７３７１４０．８．４．６０５．　血管新生的信号，有利于肿瘤的侵袭、转移以及进　展［１引。因此，我们推测ＴＬＲ５蛋白在ＮＳＣＬＣ组织中　１　１０　Ｊ　Ｈｏｕｇｈｔｏｎ　ＡＭ，Ｍｏｕｄｅｄ　Ｍ，Ｓｈａｐｉｒｏ　ＳＤ．Ｃｏｍｍｏｎ　ｏｒｉｇｉｎｓ　ｏｆ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ　ａｎｄ　ＣＯＰＤ［Ｊｊ．Ｎａｔ　Ｍｅｄ，２００８，１４（１０）：　１０２３－１０２４．ｄｏｉ：１０．１０３８，ｎｍ１００８－１０２３．　阳性表达率增高，也可能通过介导趋化因子、细胞因　子和蛋白水解酶等炎症因子的释放，影响ＮＳＣＬＣ细　胞的微环境，进而影响ＮＳＣＬＣ患者的转归。　总之，本研究证实ＴＬＲ５在ＮＳＣＬＣ中的表达上　调，并与ＮＳＣＬＣ的发生和发展有密切的关系，深入　研究ＴＬＲ５对于了解肺癌的发生、发展具有重要意　义，ＴＬＲ５可能与ＮＳＣＬＣ患者的预后密切有关，但　尚需要进一步的深入研究证实。　１　１１　　Ｖａｇｌｕｌｉｅｎｅ　Ｎ，Ｚｅｍａｉｔｉｓ　Ｍ，Ｌａｖｉｎｓｋｉｅｎｅ　Ｓ，ｅｔ　１ａ．Ｌｏｃａｌ　ａｎｄ　ｓｙｓｔｅｍｉｃ　ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｉｃ　ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ　ａｎｄ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ　ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ｄｉｓｅａｓｅ＿Ｊｊ．ＢＭＣ　Ｉｍｍｕｎｏ１．２０１３．１４：３６．ｄｏｉ：１０．１１８６／１４７１—２１７２—１４－３６．　［１２］Ｎａｄｉｇｅｌ　Ｊ，Ｐｒ　６　ｆｏｎｔａｉｎｅ　Ｄ，Ｂａｇｌｏｌｅ　ＣＪ，ｅｔ　ａ１．Ｃｉｇａ—　ｒｅｔｔｅ　ｓｍｏｋｅ　ｉｎｃｒｅａｓｅｓ　ＴＬＲ４　ａｎｄ　ＴＬＲ９　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ａｎｄ　ｉｎｄｕｃｅｓ　ｃｙｔｏｋｉｎｅ　ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｆｒｏｍ　ＣＤ８ｆ＋１　Ｔ　ｃｅｉｌｓ　ｉｎ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ　ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ｄｉｓｅａｓｅ　ｌＪＪ．Ｒｅｓｐｉｒ　Ｒｅｓ，２０１　１，１２：　１４９．ｄｏｉ：１０．１　１８６／１４６５—９９２１—１２—１４９．　１　１３｝Ｐｉｍｅｎｔｅｌ—Ｎｕｎｅｓ　Ｐ，Ａｆｏｎｓｏ　Ｌ，Ｌｏｐｅｓ　Ｐ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　ｅｘ—　ｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ（ＴＬＲ）２，４　ａｎｄ　５　ｉｎ　ｇａｓｔｒｉｃ　参考文献（Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ）　［１］　Ｊｅｍａｌ　Ａ，Ｓｉｅｇｅｌ　Ｒ，Ｗａｒｄ　Ｅ，ｅｔ　ａ１．Ｃａｎｃｅｒ　ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ，２００９　．ｄｙｓｐｌａｓｉａ伽．Ｐａｔｈｏｌ　Ｏｎｃｏｌ　Ｒｅｓ，２０１　１，１７（３）：６７７－６８３．ｄｏｉ：　１０．１ｏ０７／ｓ１２２５３－０１　１－９３６８－９．　１１４ｊ　Ｋｉｍ　ＷＹ，Ｌｅｅ　ＪＷ，Ｃｈｏｉ　ＪＪ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　５　ｄｕｒｉｎｇ　ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｃｅｒｖｉｃａｌ　ｎｅｏｐｌａ—　ＣＡ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｊ　Ｃｌｉｎ，２００９，５９（４）：２２５—２４９．ｄｏｉ：１０．３３２２／　ｃａｎｅ．２Ｏ００６．　ｓｉａ　ｌＪＪ．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｇｙｎｅｃｏｌ　Ｃａｎｃｅｒ，２００８，１８（２）：３００—３０５．ｄｏｉ：　１０．１１１１／ｉ．１５２５—１４３８．２Ｏ０７．０１０ｏ８．ｘ．　［２］　Ｓ｜ａｗｉｉｆｓｋａ　Ａ，Ｄ’Ａｎｄｒｅａ　Ｍ，Ｐｉｌｌａ　Ｆ，ｅｔ　１．Ｅｘｐｒｅａｓｓｉｏｎ　ｐｒｏｆｉｌｅｓ　ｏｆ　Ｔｏｌｌ—ｌｉｋｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ　１，２　ａｎｄ　５　ｉｎ　ｓｅｌｅｃｔｅｄ　ｏｒｇａｎｓ　ｏｆ　ｃｏｎ－　ｍｅｒｃｉａｌ　ａｎｄ　ｉｎｄｉｇｅｎｏｕｓ　ｃｈｉｃｋｅｎｓ　ｌＪＪ．Ｊ　Ａｐｐｌ　Ｇｅｎｅｔ，２０１３，　５４（４）：４８９－４９２．ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ１３３５３－０１３－０１６１－１．　１　１５　ｊ　Ｌｅｅ　ＪＷ，Ｃｈｏｉ　ＪＪ，Ｓｅｏ　ＥＳ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　ｔｏｌｌ—ｌｉｋｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　９　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｃｅｒｖｉｅａｌ　ｎｅｏｐｌａｓｉａ＿Ｊ＿．Ｍｏｌ　Ｃａｒｃｉａｏｇ，２００７，　４６（１１１：９４１—９４７．ｄｏｉ：１０．１００２／ｍｃ．２０３２５．　［３ｊ　Ｕｅｍａｔｓｕ　Ｓ，Ａｋｉｒａ　Ｓ．Ｉｍｍｕｎｅ　ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ　ｏｆＴＬＲ５＋１ａｍｉｎａ　ｐｒｏｐｒｉａ　ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ　ｃｅｌｌｓ　ｉｌｆ　ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｌ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ　．Ｊ　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，　１　１６　　Ｌｉｌｏｎ　Ｍ。Ｂｉｓｉｏ　Ａ，Ｔｅｂａｌｄｉ　Ｔ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｐ５３　ａｎｄ　ｅｓｔｒａｄｉｏｌ　ｐａｔｈｗａｙｓ　ｉｎ　ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａＩ　ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ　ｔｏ　ｃｈｅ－　２００９，４４（８１：８０３－８１　１．ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ００５３５－００９－００９４－ｙ．　ｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ　ｌＪＪ．Ｃｅｌｌ　Ｃｙｃｌｅ，２０１３，１２（８）：ｌ２１１—１２２４．　ｄｏｉ：１０．４１６１／ｃｃ．２４３０９．　１４ｊ　ｓｏｎｇ　ＥＪ，Ｋａｎｇ　ＭＪ，Ｋｉｍ　ＹＳ，ｅｔ　ａ１．Ｆｌａｇｅｌｌｉｎ　ｐｒｏｍｏｔｅｓ　ｔｈｅ　ｐｒｏｌｉｆ－　ｅｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｎｓ、，ｉａ　ｔｌ１ｅ　Ｔｏｌｌ—ｈｋｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　５【Ｊｊ．Ｉｍ　Ｊ　Ｍｏｌ　Ｍｅｄ，２０１　１，２８（１）：１　１５～１　１９．ｄｏｉ：１０．３８９２／ｉｊｍｍ．２０１　１．６５６．　１　ｌ７　　ＦｕｋａｔＩａ　Ｍ，Ｃｈｅｎ　Ａ，Ｖａｍａｄｅｖａｎ　ＡＳ，ｅｔ　ａ１．Ｔｏｌｌ—ｌｉｋｅ　ｒｅ—　ｃｅｐｔｏｒ－４　ｐｒｏｍｏｔｅｓ　ｔｈｅ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ｃｏｌｉｔｉｓ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　［５］Ｃａｉ　Ｚ，Ｓａｎｃｈｅｚ　Ａ，Ｓｈｉ　Ｚ，ｅｔ　ａ１．Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｔｏｌｌ—ｌｉｋｅ　ｒｅ—　ｃｅｐｔｏｒ　５　ｏｎ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌｓ　ｂｙ　ｆｌａｇｅｌｌｉｎ　ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ　ｃｅｌｌ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｔｕｍｏｒｓ［Ｊ］．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ０ｇｙ，２００７，１　３３（６）：　１８６９—１８８１．ｄｏｉ：１０．１０５３６．ｇａｓｔｒｏ．２００７．０９．００８．　［１８］Ｗｈｉｔｅｓｉｄｅ　ＴＬ．Ｔｈｅ　ｔｕｍｏｒ　ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ　ａｎｄ　ｉｔｓ　ｒｏｌｅ　ｉｎ　ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ　ｔｕｍｏｒ　ｇｒｏｗｔｈ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００８，２７（４５）：　５９０４—５９１２．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｏｎｃ．２００８＿２７１．　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ　ｎｄ　ａｔｕｍｏｒ　ｇｒｏｗｔｈ＿ＪＪ．Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２０１　１，７１（７）：　２４６６—２４７５．ｄｏｉ：１０．１　１５８／００ＨＤ８—５４７２．ＣＡＮ一１０—１９９３．　［６］　Ｚｈｅｎｇ　Ｚ，Ｐａｎ　ＴＣ，Ｌｉ　Ｊ，ｅｔ　１．Ｍｅｔａａ－ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｌｙｍｐｈ　ｎｏｄｅ　ｍｉｃｒｏｍｅｔａｓｔａ￣ｓｉｓ　ａｎｄ　ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ　ｉｎ　ｓｔａｇｅ　收稿日期：２０１３—１１－１０校稿：王娟李征　Ｃｉｔｅ　ｔｈｉｓ　ａｒｔｉｃｌｅ　ａｓ：Ｚｈｏｕ　Ｈ，Ｃｈｅｎ　ＪＨ，Ｌｕｏ　ＹＺ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ａｎｄ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ　ｏｆ　ＴＬＲ５　ｉｎ　Ｎｏｎ—ｓｍａｌｌ　Ｃｅｌｌ　Ｌｕｎｇ　Ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ａｎｔｉ—ｔｕｍｏｒ　Ｐｈａｒｍ，２０１４，４（２）：１２１—１２５．ｄｏｉ：１０．３９６９／　ｊ．ｉｓｓｎ．２０９５—１２６４．２０１４．０２４．［周辉，陈建华，罗永忠，等．ＴＬＲ５在非小细胞肺癌组织中的表达及　临床意义［Ｊ］．肿瘤药学，２０１４，４（２）：１２１—１２５．ｄｏｉ：１０．３９６９６．ｉｓｓｎ．２０９５—１２６４．２０１４．０２４．］